"ФС.2.1.0695. Фармакопейная статья. Ганцикловир"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 N 120)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-Амино-9-{[(1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси]метил}-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% ганцикловира C₉H₁₃N₅O₄ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Мало растворим в воде, очень мало растворим в спирте 96%.

<*> Растворяется в разбавленных растворах минеральных кислот и щелочей.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ганцикловира.

Если спектры различаются, 0,1 г субстанции и фармакопейного стандартного образца ганцикловира по отдельности растворяют в 3,6 мл воды при 80 °C, охлаждают на ледяной бане, фильтруют, высушивают осадок при температуре 105 °C в течение 3 ч и записывают спектры.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца ганцикловира. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мг фармакопейного стандартного образца ганцикловира, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора должен соответствовать спектру раствора стандартного образца ганцикловира.

Прозрачность раствора. Раствор 1,25 г субстанции в 25 мл натрия гидроксида раствора 1 М должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном Y₅ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - трифторуксусной кислоты раствор 0,05% 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг субстанции, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца ганцикловира. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца ганцикловира, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом смеси примесей ганцикловира, содержащим примеси A, B, C, D, E и F, растворяют в 1,0 мл раствора стандартного образца ганцикловира.

Примечание

Примесь A: 2-амино-9-{[(2-хлорпроп-2-ен-1-ил)окси]метил}-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он [1797982-93-4].

Примесь B: [(2RS)-2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)метокси]-3-гидроксипропил]пропаноат [194159-18-7].

Примесь C: 2-амино-9-({[(2RS)-1-гидрокси-3-хлорпропан-2-ил]окси}метил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он [108436-36-8].

Примесь D: 2-амино-9-({[(1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси]метокси}метил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он [1346598-14-8].

Примесь E: 2-амино-9-{[(2,3-дигидроксипропил)окси]метил}-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он [86357-09-7].

Примесь F (гуанин): 2-амино-1,7-дигидро-6H-пурин-6-он [73-40-5].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ганцикловир - 1 (около 14 мин); примесь A - около 0,6; примесь B - около 0,67; примесь C - около 0,71; примесь D - около 0,8; примесь E - около 0,9; примесь F - около 2,0.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, D, E и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу смеси примесей ганцикловира.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы: отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и ганцикловира должно быть не менее 5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B - 1,3; примесь F - 0,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси F не должна более чем в 4 раза превышать площадь пика ганцикловира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%);

- площадь пика примеси B не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика ганцикловира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика каждой из примесей A, C, D и E не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика ганцикловира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика ганцикловира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика ганцикловира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,3 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,03%).

Вода. Не более 4,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции и в качестве растворителя метанол. Растворитель прибавляют до образования густой взвеси и заменяют после каждого титрования.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,84 ЕЭ на 1 мг ганцикловира (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 0,5 мг ганцикловира в 1 мл воды для БЭТ.

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 10 мл муравьиной кислоты безводной, доводят объем раствора уксусной кислотой безводной до 60 мл и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 25,52 мг ганцикловира C₉H₁₃N₅O₄.

В герметично укупоренной упаковке.