"ФС.2.1.0524. Фармакопейная статья. Нилотиниба гидрохлорид моногидрат. Нилотиниб"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

4-Метил-N-[3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензамида гидрохлорид (1:1) моногидрат.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% нилотиниба гидрохлорида C₂₈H₂₂F₃N₇O·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или желтоватый, или зеленовато-желтый кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим или умеренно растворим в этаноле, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом в области от 4000 до 400 см^-1, или методом нарушенного полного внутреннего отражения в области от 4000 до 650 см^-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах этанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика нилотиниба на хроматограмме раствора стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата (раздел "Количественное определение").

3. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,05 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 400 нм должен иметь максимум при 260 нм.

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл диметилсульфоксида должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталонами Y₃, GY₃ или BY₃ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 1).

1. Примесь A. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 3,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор - ацетонитрил 200:800.

Растворитель. Диметилсульфоксид - вода 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,3 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 2 мл диметилсульфоксида, прибавляют 7 мл воды, охлаждают до комнатной температуры, не перемешивая, и доводят объем раствора водой до метки. Полученный раствор перемешивают, выдерживают в защищенном от света месте в течение 2 ч и фильтруют.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 9 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора диметилсульфоксидом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь A: 3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин [641571-11-1].

Хроматографируют раствор стандартного образца примеси A и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Нилотиниб - 1 (около 15,5 мин); примесь A - около 0,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца примеси A.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца примеси A отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси A должно быть не менее 10.

Содержание примеси A в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси A на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси A на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси A, мг;

P - содержание примеси A в фармакопейном стандартном образце примеси A, %.

- примесь A - не более 0,0003%.

2. Примеси B и C. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография") в условиях испытания "Родственные примеси. Примесь A" со следующими изменениями.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 6 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B и 6 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора диметилсульфоксидом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь B: метил(3-амино-4-метилбензоат) [18595-18-1].

Примесь C: 3-амино-4-метилбензойная кислота [2458-12-0].

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Нилотиниб - 1 (около 15,5 мин); примесь C - около 0,2; примесь B - около 0,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B и C используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора отношение сигнал/шум (S/N) для пика каждой из примесей B и C должно быть не менее 10.

Содержание каждой из примесей B и C в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси B или примеси C на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси B или примеси C на хроматограмме стандартного раствора, соответственно;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси B или фармакопейного стандартного образца примеси C, соответственно, мг;

P - содержание примеси B в стандартном образце примеси B, или содержание примеси C в стандартном образце примеси C, соответственно, %.

- примесь B - не более 0,0002%;

- примесь C - не более 0,0002%.

3. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 3,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор - ацетонитрил 200:800.

Растворитель. Этанол - вода 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата, растворяют в растворителе и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата А и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца нилотиниба гидрохлорид моногидрата для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси E, F и G, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата (Б) и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь D: 4-метил-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензойная кислота [641569-94-0].

Примесь E: 4-метил-N-[3-(1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензамид [2119583-26-3].

Примесь F: 4-метил-N-[5-(трифторметил)-3-(5-этил-1H-имидазол-1-ил) фенил]-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензамид [2119583-24-1].

Примесь G: метил(4-метил-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензоат) [917392-54-2].

Примесь H: 4-метил-N-[3-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензамид [641571-15-5].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Нилотиниб - 1 (около 15,5 мин); примесь D - около 0,82; примесь H - около 0,96; примесь E - около 1,03; примесь F - около 1,08; примесь G - около 1,10.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей E, F и G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей D и H используют относительное время удерживания соединений

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика нилотиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси F и примеси G должно быть не менее 1,5;

- разрешение (R_S) между пиками нилотиниба и примеси E должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примеси D и G - 0,73; примесь E - 0,96; примесь H - 1,15.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика нилотиниба на хроматограмме раствора стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата (Б);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата, мг.

- примесь F - не более 0,2%;

- примесь D - не более 0,1%;

- примесь G - не более 0,1%;

- любая другая примесь - не более 0,08%;

- сумма неидентифицированных примесей - не более 0,15;

- сумма примесей - не более 0,4%.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05%.

Вода. От 3,0% до 5,0% (ОФС "Определение воды", метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, 5 мл метанола.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ одновременно с испытанием "Родственные примеси".

Хроматографируют раствор стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата А и испытуемый раствор.

Содержание нилотиниба гидрохлорида C₂₈H₂₂F₃N₇O·HCl в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика нилотиниба на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика нилотиниба на хроматограмме раствора стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата (А);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание нилотиниба гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце нилотиниба гидрохлорида моногидрата, %.

В защищенном от света месте.