"ФС.2.1.0415. Фармакопейная статья. Дисульфирам"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

N¹, N¹, N³, N³-Тетраэтил-2-дитиоперокси-1,3-дитиокарбондиамид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% дисульфирама C₁₀H₂₀N₂S₄ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый, почти белый или желтовато-белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, диметилсульфоксиде и ацетоне, растворим в эфире, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дисульфирама.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика дисульфирама на хроматограмме раствора стандартного образца дисульфирама (Б) (раздел "Родственные примеси. Другие примеси").

3. Качественная реакция. Растворяют 10 мг субстанции в 10 мл метанола, прибавляют 2 мл меди(II) хлорида раствора 0,05% в метаноле; должно появиться желтое окрашивание, переходящее в зеленовато-желтое.

Температура плавления. От 70 до 73 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 25% в диметилсульфоксиде должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Оптическая плотность. Оптическая плотность 25% раствора субстанции в диметилсульфоксиде, измеренная при длине волны 500 нм в кювете с толщиной слоя 1 см (по сравнению с диметилсульфоксидом), не должна превышать 0,15 (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

1. Диэтилдитиокарбамат. Не более 0,015%. Определение проводят методом визуальной колориметрии.

Испытуемый раствор. В делительную воронку помещают 0,2 г субстанции, растворяют в 10 мл эфира, прибавляют 5 мл буферного раствора pH 8,0 и тщательно перемешивают в течение 2 мин. Эфирный слой отделяют и отбрасывают, а водный слой промывают 10 мл эфира.

Параллельно аналогично испытуемому раствору готовят контрольный раствор, используя вместо субстанции 0,2 мл натрия диэтилдитиокарбамата раствора 0,015%.

К водным слоям испытуемого и контрольного растворов прибавляют по 0,2 мл меди(II) сульфата раствора 0,4% и 5 мл циклогексана. Встряхивают. Желтая окраска циклогексанового слоя испытуемого раствора не должна превышать по интенсивности окраску циклогексанового слоя контрольного раствора.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы хранят в защищенном от света месте и используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 950 мл воды и доводят значение pH натрия гидроксида раствором 30% до 7,00. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор - метанол 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 20 мл этанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца дисульфирама (А). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца дисульфирама, прибавляют 20 мл этанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца дисульфирама (Б). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг натрия диэтилдитиокарбамата, прибавляют 5 мл раствора стандартного образца дисульфирама А, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца дисульфирама (Б) и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дисульфирам - 1 (около 8 мин); диэтилдитиокарбамат - около 0,25.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дисульфирама должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками диэтилдитиокарбамата и дисульфирама должно быть не менее 2,0;

- фактор асимметрии пика (A_S) дисульфирама должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика дисульфирама должно быть не более 3,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дисульфирама, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. Содержание любой примеси в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС "Хроматография"):

- любая примесь - не более 0,2%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05% от суммы площадей всех пиков.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 3). Высушивают в вакууме до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 55 +/- 5 °C и остаточном давлении 1,2 - 2,5 кПа.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,4 ЕЭ на 1 мг дисульфирама (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в диметилсульфоксиде с концентрацией 100 мг/мл.

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси. Другие примеси" со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца дисульфирама (Б) и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца дисульфирама (Б):

- фактор асимметрии пика (A_S) дисульфирама должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика дисульфирама должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дисульфирама, должна составлять не менее 1800 теоретических тарелок.

Содержание дисульфирама C₁₀H₂₀N₂S₄ в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляется по формуле:

где S₁ - площадь пика дисульфирама на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика дисульфирама на хроматограмме раствора стандартного образца дисульфирама (Б);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца дисульфирама, мг;

P - содержание дисульфирама в фармакопейном стандартном образце дисульфирама, %;

W - потеря в массе при высушивании, %.

В защищенном от света месте.