"ФС.2.1.0607. Фармакопейная статья. Ирбесартан"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-Бутил-3-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-он.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% ирбесартана C₂₅H₂₈N₆O в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Умеренно растворим в метаноле, мало растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ирбесартана.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец ирбесартана по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают досуха при 60 °C и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания пика ирбесартана на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ирбесартана на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (раздел "Родственные примеси").

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл смеси натрия гидроксида раствор 2М - метанол 1:9 должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном B₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Азид. Не более 0,001%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г фосфорной кислоты концентрированной, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Фосфорная кислота разведенная 10% - натрия гидроксида раствор 0,1 М 10:90.

Испытуемый раствор. В центрифужную пробирку вместимостью 10 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 4,5 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, периодически перемешивая, и охлаждают до комнатной температуры. К полученному раствору прибавляют 0,5 мл фосфорной кислоты разведенной 10%, интенсивно перемешивают в течение 2 мин, центрифугируют в течение 20 мин со скоростью 10000 об/мин и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца натрия азида. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца натрия азида, растворяют в 150 мл растворителя и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца натрия азида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца натрия азида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Азид - 1 (около 5 мин).

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика азида должно быть не менее 10,0.

Содержание азида в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика азида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика азида на хроматограмме раствора стандартного образца натрия азида;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца натрия азида, мг;

a₁ - навеска субстанции, мг;

P - содержание натрия азида в фармакопейном стандартном образце натрия азида, %;

42,02 - молекулярная масса азида;

65,01 - молекулярная масса натрия азида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 5,5 мл фосфорной кислоты концентрированной в воде, доводят значение pH до 3,2 триэтиламином, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 380:620.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ирбесартана и 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A (1-пропанамидо-N-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}циклопентан-1-карбоксамид [748812-53-5]), растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора метанолом до метки.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ирбесартан - 1 (около 14,4 мин); примесь A - около 0,74.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси A и ирбесартана должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать 1,5 площади пика ирбесартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика ирбесартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика ирбесартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики со временем удерживания менее 4 мин и пики, площадь которых менее площади пика ирбесартана на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

N-нитрозамины. Определение проводят в соответствии с ОФС "Примеси N-нитрозаминов".

- N-нитрозодиметиламин (НДМА) - не более 0,320 мкг/г;

- N-нитрозодиэтиламин (НДЭА) - не более 0,088 мкг/г.

Производителям ирбесартана необходимо проводить оценку риска образования N-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменен, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 11).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,85 мг ирбесартана C₂₅H₂₈N₆O.

В плотно укупоренной упаковке, при температуре не более 30 °C.