"ФС.2.1.0490. Фармакопейная статья. Транексамовая кислота"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(1r,4r)-4-(Аминометил)циклогексан-1-карбоновая кислота.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% транексамовой кислоты C₈H₁₅NO₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде и уксусной кислоте ледяной, практически нерастворим в спирте 96% и ацетоне.

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца транексамовой кислоты.

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 7,0 до 8,0 (5% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 11,0 г натрия дигидрофосфата безводного в 500 мл воды, прибавляют 5 мл триэтиламина, 1,4 г натрия лаурилсульфата, доводят фосфорной кислоты раствором 2 М pH раствора до 2,00, прибавляют 400 мл метанола и доводят объем раствора водой до 1000 мл.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца примеси D (А). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси D (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца примеси D (А) и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца примеси E. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси E, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси C, 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, 7,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси D (А) и доводят объем раствора до метки испытуемым раствором.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 6,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь A: 4,4'-[иминобис(метилен)]бис[(1r,4r)-циклогексан-1-карбоновая кислота] [93940-19-3].

Примесь B: (1s,4s)-4-(аминометил)циклогексан-1-карбоновая кислота [1197-17-7].

Примесь C: (4RS)-4-(аминометил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота [330838-52-3].

Примесь D: 4-(аминометил)бензойная кислота [56-91-7].

Примесь E: (1r,4r)-4-{[(1r,4r)-4-(аминометил)циклогексан-1-карбоксамидо]метил}циклогексан-1-карбоновая кислота [82755-59-7].

Примесь F: (1r,4r)-4-(формамидометил)циклогексан-1-карбоновая кислота [1599413-49-6].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси D (Б), раствор стандартного образца примеси E, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Транексамовая кислота - 1 (около 10 мин); примесь F - около 0,3; примесь C - около 1,1; примесь D - около 1,2; примесь E - около 1,3; примесь B - около 1,5.

Идентификация примесей. Хроматограмму раствора стандартного образца примеси D (Б) используют для идентификации пика примеси D; хроматограмму раствора стандартного образца примеси E используют для идентификации пика примеси E, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используют для идентификации пиков примесей B, C и F.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика транексамовой кислоты должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками транексамовой кислоты и примеси C должно быть не менее 2,0;

- разрешение (R_S) между пиками примеси C и примеси D должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B - 1,3; примесь C - 0,4; примесь F - 0,6.

Содержание каждой из примесей C и D в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей C и D на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси D на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (Б);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси D, мг;

P - содержание примеси D в фармакопейном стандартном образце примеси D, %.

Содержание каждой из примесей E и F в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей E и F на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси E на хроматограмме раствора стандартного образца примеси E;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси E, мг;

P - содержание примеси E в фармакопейном стандартном образце примеси E, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика транексамовой кислоты на хроматограмме раствора сравнения.

- примесь B - не более 0,15%;

- примесь C, D, E, F - не более 0,05% каждая;

- любая другая примесь - не более 0,05%;

- сумма примесей - не более 0,2%.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,03%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,014% (ОФС "Хлориды"). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,35 г субстанции, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,33 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,14 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") или с индикатором (0,2 мл фиолетового кристаллического раствора 0,1%) до перехода окраски в голубовато-зеленую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 15,72 мг транексамовой кислоты C₈H₁₅NO₂.

В плотно закрытой упаковке.