"ФС.2.1.0421. Фармакопейная статья. Дутастерид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

N-[2,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-оксо-4-аза--андрост-1-ен--карбоксамид.

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% дутастерида C₂₇H₃₀F₆N₂O₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или светло-желтый порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим или умеренно растворим в этаноле, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом в области от 4000 до 400 см^-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дутастерида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика дутастерида на хроматограмме раствора стандартного образца дутастерида (раздел "Количественное определение").

Удельное вращение. От +33,0 до +39,0 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (0,5% раствор субстанции в этаноле, ОФС "Оптическое вращение").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота - вода - ацетонитрил 0,25:480:520.

Растворитель. Вода - ацетонитрил 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца дутастерида для пригодности хроматографической системы (содержит примеси A, B, C, E, F, G, H и I) растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 3-оксо-4-аза--андрост-1-ен--карбоновая кислота [104239-97-6].

Примесь B: N,N-диметил-3-оксо-4-аза--андрост-1-ен--карбоксамид.

Примесь C: этил(3-оксо-4-аза--андрост-1-ен--карбоксилат) [157307-36-3].

Примесь E: N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксо-4-аза--андрост-1-ен--карбоксамид [1796930-46-5].

Примесь F: N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]--хлор-3-оксо-4-аза--андростан--карбоксамид [1365545-42-1].

Примесь G: N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксо-4-азаандрост-1,5-диен--карбоксамид [1430804-85-5].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дутастерид - 1 (около 36 мин); примесь A - около 0,1; примесь B - около 0,11; примесь C - около 0,4; примесь E - около 0,9; примесь F - около 1,1; примесь G - около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, E, F, G и H используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу дутастерида для пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси E и дутастерида должно быть не менее 1,5;

- разрешение (R_S) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика дутастерида должно быть не менее 30.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B - 0,7; примесь F - 3,0.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика дутастерида на хроматограмме раствора сравнения.

- примесь F - не более 0,4%;

- примеси E и G - не более 0,3% для каждой примеси;

- примеси A и C - не более 0,2% для каждой примеси;

- примесь B - не более 0,15%;

- любая другая примесь - не более 0,10%.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05%.

Метод 2. Определение проводят в условиях испытания "Родственные примеси. Метод 1" со следующими изменениями.

Подвижная фаза (ПФ). Вода - ацетонитрил 200:800.

Примечание

Примесь H (дутастерид--димер): N-[2,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-оксо-4-[3-оксо-4-аза--андрост-1-ен--карбонил]-4-аза--андрост-1-ен--карбоксамид [1648593-70-7].

Примесь I (дутастерид--димер): N-[2,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-оксо-4-[3-оксо-4-аза--андрост-1-ен--карбонил]-4-аза--андрост-1-ен--карбоксамид [1648593-70-7].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дутастерид - 1 (около 4 мин); примесь H - около 3,4; примесь I - около 3,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей H и I используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу дутастерида для пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси H и примеси I должно быть не менее 1,5.

- примесь I - не более 0,5%;

- примесь H - не более 0,3%;

- любая другая примесь, элюирующаяся после дутастерида - не более 0,10% для каждой примеси.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05%.

Сумма примесей, определяемых методом 1 и методом 2, - не более 1,5%.

Вода. Не более 0,2% (ОФС "Определение воды", метод 2, с использованием испарителя). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции, температуру 180 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси. Метод 1" со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца дутастерида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца дутастерида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца дутастерида и испытуемый раствор.

Содержание дутастерида C₂₇H₃₀F₆N₂O₂ в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика дутастерида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика дутастерида на хроматограмме раствора стандартного образца дутастерида;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца дутастерида, мг;

P - содержание дутастерида в фармакопейном стандартном образце дутастерида, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

В герметично укупоренной упаковке в защищенном от света месте.