"ФС.2.1.0487. Фармакопейная статья. Толперизона гидрохлорид. Толперизон"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-2-Метил-1-(4-метилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-она гидрохлорид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% толперизона гидрохлорида C₁₆H₂₃NO·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом.

<*> Гигроскопичен.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень легко растворим в уксусной кислоте ледяной, легко растворим в воде и спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца толперизона гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Растворяют 0,25 г субстанции в 5 мл воды, свободной от углерода диоксида, и прибавляют 0,2 мл йода раствора спиртового 5%; должен образоваться осадок красно-коричневого цвета.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,5 г субстанции в 5 мл воды, прибавляют 2 мл аммиака раствора 10% и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 1,5 мл азотной кислоты разведенной 16%. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 167 до 174 °C (с разложением, ОФС "Температура плавления", метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 4,5 до 5,5 (5% раствор в воде, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Пиперидина гидрохлорид. Не более 0,1%. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Растворитель. Сероуглерод - триметилпентан 1:3.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В делительную воронку помещают 5 мл полученного раствора, прибавляют 0,1 мл меди (II) сульфата раствора 5%, 0,1 мл аммиака раствора концентрированного 25% и 4,8 мл растворителя. Полученный раствор взбалтывают в течение 30 мин, отстаивают, отделяют слой растворителя, прибавляют при постоянном перемешивании натрия сульфат безводный до прекращения образования его сгустков и фильтруют.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 20 мг пиперидина гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В делительную воронку помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,1 мл меди (II) сульфата раствора 5%, 0,1 мл аммиака раствора концентрированного 25% и 4,8 мл растворителя. Полученный раствор взбалтывают в течение 30 мин, отстаивают, отделяют слой растворителя, прибавляют при постоянном перемешивании натрия сульфат безводный до прекращения образования его сгустков и фильтруют.

Оптическая плотность испытуемого раствора, измеренная при длине волны 438 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать оптическую плотность стандартного раствора.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы использую свежеприготовленными.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 98 мл лимонной кислоты раствора 0,1 М, 2,0 мл динатрия гидрофосфата раствора 0,2 М и доводят объем раствора водой до метки. Доводят значение pH полученного раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,20.

Срок годности 7 суток при температуре от 2 до 8 °C.

Растворитель. Вода - ацетонитрил 35:65.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор - ацетонитрил 350:650. В 1000 мл полученного раствора растворяют 10 г натрия лаурилсульфат и фильтруют.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг предварительно выдержанной при 150 °C в течение 2 ч субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками толперизона и ближайшей примесью с площадью более двукратной площади пика толперизона на хроматограмме раствора сравнения должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии пика (A_S) толперизона должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика толперизона должно быть не более 1,5% (6 введений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать двукратную площадь пика толперизона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика толперизона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика толперизона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,75 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 15 мл ртути (II) ацетата раствора 5% и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") или с индикатором (0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1%) до перехода окраски в синий цвет.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 28,18 мг толперизона гидрохлорида C₁₆H₂₃NO·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.