"ФС.2.1.0356. Фармакопейная статья. Формотерола фумарат дигидрат. Формотерол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac-N-{2-Гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-{[(2R)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]фенил}формамида (E)-бут-2-ендиоат (2:1) дигидрат.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% формотерола фумарата (C₁₉H₂₄N₂O₄)₂·C₄H₄O₄ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый или слегка желтоватый порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле, мало растворим в воде и 2-пропаноле, практически нерастворим в ацетонитриле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца формотерола фумарата дигидрата.

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От -0,10° до +0,10° (1% раствор субстанции в метаноле при длине кюветы 1 дм, ОФС "Оптическое вращение").

pH раствора. От 5,5 до 6,5 (0,1% раствор ОФС "Ионометрия", метод 3).

Испытуемый раствор. Растворяют 20 мг субстанции в 20 мл воды, свободной от диоксида углерода, при нагревании до 40 °C и охлаждают до комнатной температуры.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы, содержащие формотерола фумарат и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,3 г трикалия фосфата тригидрата, растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 12,00 калия гидроксида раствором 30% или фосфорной кислотой концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 120:880.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в воде, при необходимости используя ультразвуковую баню, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца для идентификации примеси I, растворяют в воде, при необходимости используя ультразвуковую баню, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь I: rac-N-{2-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-{[(2S)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]фенил}формамид [532414-36-1].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Порядок выхода пиков: формотерол, примесь I.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками формотерола и примеси I должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси I не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Растворы, содержащие формотерола фумарат и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 6,1 г натрия дигидрофосфата моногидрата и 1,03 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды, доводят pH раствора до 6,00 кислотой разведенной 10% или натрия гидроксида раствором 10% и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Растворяют 3,73 г натрия дигидрофосфата моногидрата в 900 мл воды, прибавляют 0,35 г фосфорной кислоты концентрированной, доводят pH раствора до 3,10 фосфорной кислотой разведенной 10% или натрия гидроксида раствором 10% и доводят объем раствора водой до метки.

Растворитель. Ацетонитрил - буферный раствор 16:84.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор используют в течение 4 ч после приготовления или в течение 24 ч при хранении в защищенном от света месте при температуре 4 °C.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг стандартного образца формотерола фумарата для проверки пригодности хроматографической системы (содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G) растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 2-амино-4-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенол [150513-24-96].

Примесь B: N-{2-гидрокси-5-[(1RS)-1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)этил]амино}этил]фенил}формамид [1224588-66-2].

Примесь C: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил) пропан-2-ил]амино}этил)фенил]ацетамид [1795135-61-3].

Примесь D: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{метил[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1795133-96-8].

Примесь E: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(3-метил-4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1616967-26-0].

Примесь F: N-[2-гидрокси-5-(1-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)анилино]-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1795129-59-7].

Примесь G: (2RS)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-амин [64-13-1].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Формотерол - 1 (около 12 мин); примесь G - около 0,4; примесь A - около 0,5; примесь B - около 0,7; примесь C - около 1,2; примесь D - около 1,3; примесь E - около 1,8; примесь F - около 2,0; примесь H - около 2,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используется хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмма, прилагаемая к стандартному образцу формотерола фумарата для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика формотерола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примесей G и A должно быть не менее 1,5;

- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси C и формотерола должно быть не менее 2,5.

На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади пика формотерола должно быть не более 2,0% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания, площадь пика примеси A умножается на 1,75.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика каждой из примесей B, C, D и F не должна превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2% каждая);

- площадь пика примеси E не должна превышать половину площади пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать половину площади пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика формотерола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. От 4,0% до 5,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 40,24 мг формотерола фумарата (C₁₉H₂₄N₂O₄)₂·C₄H₄O₄.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке, в защищенном от света месте.