"ФС.2.1.0579. Фармакопейная статья. Тадалафил"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(6R,12aR)-6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% тадалафила C₂₂H₁₉N₃O₄ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тадалафила.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика тадалафила на хроматограмме раствора стандартного образца тадалафила (раздел "Родственные примеси. Примеси A, B, C").

Удельное вращение. От +78 до +84 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в диметилсульфоксиде, ОФС "Оптическое вращение").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворитель. Ацетонитрил - гексан - 2-пропанол 20:40:40.

Подвижная фаза (ПФ). Гексан - 2-пропанол 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца тадалафила. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца тадалафила, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в 40 мл растворителя, прибавляют 1 мл тетрабутиламмония гидроксида раствора 27% в метаноле, перемешивают и выдерживают в течение 20 мин, прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл испытуемого раствора, и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (6R,12aS)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион [171596-27-3].

Примесь B: (6S,12aS)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион [629652-72-8].

Примесь C: (6S,12aR)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион [171596-28-4].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Тадалафил - 1 (около 11 мин), примесь A - около 0,8.

Идентификация примесей. Для идентификации примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси A и тадалафилом должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%).

Не используют ультразвук для приготовления растворов.

Растворитель. Ацетонитрил - 2-пропанол 50:50.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 900 мл воды и 1,0 мл трифторуксусной кислоты и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в 50 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 50 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 4 мг субстанции, растворяют в 50 мл растворителя. Прибавляют 1 мл тетрабутиламмония гидроксида раствор 27% в метаноле, перемешивают и выдерживают в течение 40 мин, прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора испытуемым раствором до метки.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Тадалафил - 1 (около 16 мин), примеси A и C - около 1,03.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примесей A + C используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примесей A + C и тадалафилом должно быть не менее 3,3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%). Не учитывают любые пики, обусловленные примесью A и/или C.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 2). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме при температуре 105 °C в течение 3 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси. Другие примеси" со следующими изменениями.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - ПФА - 45:55.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 50 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мл полученного раствора, прибавляют 25 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор стандартного образца тадалафила. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тадалафила, растворяют в 50 мл ацетонитрила, и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, прибавляют 25 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФА до метки.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца тадалафила.

Содержание тадалафила C₂₂H₁₉N₃O₄ в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика тадалафила на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика тадалафила на хроматограмме раствора стандартного образца тадалафила;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца тадалафила, мг;

W - потеря в массе при высушивании, %;

P - содержание тадалафила в фармакопейном стандартном образце тадалафила, %.

В герметично укупоренной упаковке.