"ФС.2.1.0504. Фармакопейная статья. Сибутрамина гидрохлорид моногидрат. Сибутрамин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амина гидрохлорид моногидрат.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% сибутрамина гидрохлорида C₁₇H₂₆ClN·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим или растворим в метаноле и диметилформамиде, умеренно или мало растворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Угол вращения. От -0,1° до +0,1° (15% раствор субстанции в этаноле, ОФС "Оптическое вращение").

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС "Газовая хроматография").

Растворитель. Натрия гидроксида раствор 1 М - метанол для жидкостной хроматографии - метиленхлорид 5:50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают по 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси 3, фармакопейного стандартного образца примеси 4, фармакопейного стандартного образца примеси 5 и фармакопейного стандартного образца примеси 6 (в виде гидрохлоридов), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 50 мг фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в стандартном растворе и доводят объем раствора стандартным раствором до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 1: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-фенилциклобутил]бутан-1-амин.

Примесь 2: N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]метанамин.

Примесь 3: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин.

Примесь 4: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(3-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин.

Примесь 5: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]пентан-1-амин.

Примесь 6: (1RS)-N,3-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин [168835-59-4].

Примесь 7: (1RS)-3-метил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин [84467-54-9].

Примесь 8: (1RS)-N,N-диметил-2-фенил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]этан-1-амин [1446140-91-5].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сибутрамин - 1 (около 20 мин); примесь 1 - около 0,33; примесь 2 - около 0,42; примесь 3 - около 0,73; примесь 4 - около 0,83; примесь 5 - около 1,14; примесь 6 - около 1,19; примесь 7 - около 1,45; примесь 8 - около 2,2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси 3 и примеси 4 должно быть не менее 1,3.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС "Хроматография"):

- единичная идентифицированная примесь - не более 0,1%;

- единичная неидентифицированная примесь - не более 0,1%;

- сумма идентифицированных примесей - не более 0,3%;

- сумма неидентифицированных примесей - не более 0,2%.

Не учитывают пики менее 0,05%.

Вода. От 4,5% до 6,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 0,9 г натрия бутансульфоната в 675 мл воды, доводят значение pH до 3,00 фосфорной кислотой концентрированной, прибавляют 325 мл ацетонитрила и 10 мл тетрагидрофурана.

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 75 мг (точная навеска) 4-бромфенола, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле, прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в метаноле, прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси 6, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и 50 мг фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора метанолом до метки.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сибутрамин - 1 (около 14,7 мин); внутренний стандарт - около 0,43; примесь 6 - около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси 6 и сибутрамина должно быть не менее 1,4.

На хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение отношения площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта должно быть не более 1,0% (6 введений).

Содержание сибутрамина гидрохлорида C₁₇H₂₆ClN·HCl в субстанции в процентах в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:

где B₁ - отношение площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;

B₀ - отношение площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, мг;

P - содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата в фармакопейном стандартном образце сибутрамина гидрохлорида, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

В герметично укупоренном упаковке.