"ФС.2.1.0012. Фармакопейная статья. Гликлазид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-[Гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил]-N'-[(4-метилфенил) сульфонил]мочевина.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% гликлазида C₁₅H₂₁N₃O₃S в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим в ацетоне, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гликлазида.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Растворитель. Ацетонитрил - вода 9:11.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин - трифторуксусная кислота - ацетонитрил - вода 1:1:450:550.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в 45 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг субстанции и 15 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь F: N-[гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил]-N'-[(2-метилфенил)сульфонил]мочевина [1076198-18-9].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси F, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Гликлазид - 1 (около 16 мин); примесь F - около 0,9.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси F и гликлазида должно быть не менее 1,8.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии пика (A_S) гликлазида должен быть не более 1,8;

- относительное стандартное отклонение площади пика гликлазида должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гликлазида, должна быть не менее 10 000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси F:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F должно быть не менее 10;

- фактор асимметрии пика (A_S) примеси F должен быть не более 1,8;

- относительное стандартное отклонение площади пика примеси F должно быть не более 2,0% (6 введений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси F не должна превышать площадь пика примеси F на хроматограмме раствора стандартного образца примеси F (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика гликлазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей (кроме примеси F) не должна превышать двукратную площадь пика гликлазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

2-Нитрозооктагидроциклопента[c]пиррол (примесь B). Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,4 г субстанции, растворяют в 2,5 мл диметилсульфоксида, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают в течение 10 мин, выдерживают при температуре 4 °C в течение 30 мин и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 12 мл диметилсульфоксида и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 12 мл диметилсульфоксида и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь B: 2-нитрозооктагидроциклопента[c]пиррол [54786-86-6].

Хроматографируют раствор стандартного образца примеси B и испытуемый раствор.

Время удерживания примеси B - около 7 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси B должно быть не менее 10;

- фактор асимметрии пика (A_S) примеси B должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика примеси B должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси B, должна быть не менее 10 000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси B не должна превышать площадь пика примеси B на хроматограмме раствора стандартного образца примеси B (не более 0,0002%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,25% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 32,34 мг гликлазида C₁₅H₂₁N₃O₃S.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.