"ФС.2.1.0153. Фармакопейная статья. Папаверина гидрохлорид. Папаверин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-[(3,4-Диметоксифенил)метил]-6,7-диметоксиизохинолина гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% папаверина гидрохлорида C₂₀H₂₁NO₄·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или белые или почти белые кристаллы.

Растворимость. Растворим в хлороформе, умеренно растворим в воде, мало растворим в спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца папаверина гидрохлорида.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин - этилацетат - толуол 10:20:70.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца папаверина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца папаверина гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл (5 мкг) испытуемого раствора и раствора стандартного образца папаверина гидрохлорида. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 - 105 °C в течение 2 ч и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать зоне адсорбции папаверина гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца папаверина гидрохлорида.

3. Качественная реакция. К 0,1 г субстанции прибавляют 1 мл серной кислоты концентрированной и нагревают; должно появиться фиолетовое окрашивание.

4. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 0,5 г растертой субстанции в 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, при нагревании до 50 °C. После охлаждения раствор должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH. От 3,0 до 4,5 (2% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Легко карбонизируемые примеси. К 50 мг субстанции прибавляют 5 мл серной кислоты концентрированной и выдерживают раствор в течение 15 мин. Полученный раствор должен выдерживать сравнение с эталоном R₄ или Y₄ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфатный буферный раствор pH 3,0 (1).

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Подвижная фаза В (ПФВ). Метанол.

Растворитель. Ацетонитрил - ПФА 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (3S)-3-[(5R)-6-метил-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-2-бензофуран-1(3H)-он [128-62-1].

Примесь B: (RS)-[(3,4-диметоксифенил)метил](6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)метанол [482-76-8].

Примесь C: 1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин [6957-27-3].

Примесь D: [(3,4-диметоксифенил)метил](6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)метанон [522-57-6].

Примесь E: (1RS)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин [13074-31-2].

Примесь F: 2-(3,4-диметоксифенил)-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]ацетамид [139-76-4].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Папаверин - 1 (около 24 мин), примесь E - около 0,7; примесь C - около 0,75; примесь B - около 0,8; примесь A - около 0,9; примесь F - около 1,1; примесь D - около 1,2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси A и папаверина должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A - 6,2; примесь C - 2,7; примесь D - 0,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика папаверина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика папаверина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Железо. Не более 0,003%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Железо" в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола").

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 2,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в воде с концентрацией 10 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 100 раз.

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 1,0 мл муравьиной кислоты безводной, прибавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,59 мг папаверина гидрохлорида C₂₀H₂₁NO₄·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.