"ФС.2.1.0629. Фармакопейная статья. Ацетазоламид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

N-(5-Сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% ацетазоламида C₄H₆N₄O₃S₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Мало растворим в спирте 96%, очень мало растворим в воде.

<*> Растворяется в разбавленных растворах щелочных гидроксидов.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 650 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ацетазоламида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах спирта 96%, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях"). Спектр поглощения испытуемого раствора А в области длин волн от 230 до 260 нм должен иметь максимум при 240 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 162 до 176. Спектр поглощения испытуемого раствора Б в области длин волн от 260 до 350 нм должен иметь максимум при 292 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 570 до 620.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в натрия гидроксида растворе 0,01 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора натрия гидроксида раствором 0,01 М до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора натрия гидроксида раствором 0,01 М до метки.

3. Качественная реакция. В пробирку помещают 20 мг субстанции, прибавляют 4 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и 0,2 г цинка порошка. К краю пробирки подносят смоченную в воде свинцово-ацетатную бумагу; должно появиться коричнево-черное окрашивание.

4. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в смеси 0,1 мл натрия гидроксида раствора 8,5% и 5 мл воды, прибавляют 0,1 мл меди(II) сульфата раствора 10%; должен образоваться зеленовато-голубой осадок.

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 1 г субстанции в 10 мл натрия гидроксида раствора 1 М не должна превышать эталон сравнения II (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном Y₅ или BY₅ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - калия дигидрофосфата раствор 0,05 М 100:900.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона (виалы) фармакопейного стандартного образца ацетазоламида для проверки пригодности системы, содержащего примеси A, B, C, D, E и F, растворяют в 1,0 мл ПФ.

Примечание

Примесь A: N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид [60320-32-3].

Примесь B: N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид [5393-55-5].

Примесь C: N-(5-сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид [32873-56-6].

Примесь D: 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид [14949-00-9].

Примесь E: 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-сульфоновая кислота [827026-60-8].

Примесь F: N,N'-[иминобис(сульфонил-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил)]диацетамид [80495-47-2].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ацетазоламид - 1 (около 8 мин); примесь E - около 0,3; примесь D - около 0,4; примесь B - около 0,6; примесь C - около 1,4; примесь A - около 2,1; примесь F - около 2,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, D, E и F используются хроматограммы раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси E и примеси D должно быть не менее 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B - 2,3; примесь C - 2,6; примесь D - 1,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E и F не должна превышать 1,5-кратную площадь пика ацетазоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика ацетазоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика ацетазоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 100 - 105 °C.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС "Сульфаты", метод 1). Растворяют при нагревании до кипения 0,4 г субстанции в 20 мл воды очищенной, полученной методом дистилляции. После охлаждения до комнатной температуры, перемешивают и фильтруют.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола" с использованием эталонного раствора 2.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 25 мл диметилформамида и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида этанольного. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида этанольного соответствует 22,22 мг ацетазоламида C₄H₆N₄O₃S₂.

В защищенном от света месте.