"ФС.2.1.0060. Фармакопейная статья. Аторвастатин кальция тригидрат. Аторвастатин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

Бис{(3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептаноат} кальция, тригидрат.

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% аторвастатина кальция C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, легко растворим в метаноле, практически не растворим в метиленхлориде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец аторвастатина кальция тригидрата растворяют в минимальном объеме метанола, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика аторвастатина на хроматограмме раствора стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата (раздел "Количественное определение").

3. Качественные реакции. Зольный остаток, полученный после сжигания 0,5 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола"), растворяют в 5 мл уксусной кислоты разведенной 30% и при необходимости фильтруют. Полученный раствор должен давать характерные реакции на кальций (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

1. Энантиомерная чистота (примесь E). Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота - этанол - гексан 0,1:6:94.

Смесь растворителей. Этанол - метанол 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 4,0 мл смеси растворителей и доводят объем раствора гексаном до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 20,0 мл смеси растворителей и доводят объем гексаном до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3,0 мл полученного раствора, прибавляют 5,0 мл смеси растворителей и доводят объем раствора гексаном до метки.

В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси E и доводят объем раствора метанолом до метки (раствор А). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 1,25 мл метанола, прибавляют 0,75 мл раствора А, 2,0 мл этанола и доводят объем раствора гексаном до метки.

Примечание

Примесь E: (3S,5S)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота [501121-34-2].

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Аторвастатин - 1 (около 44 мин); примесь E - около 0,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси E и аторвастатина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси E не должна превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран - ацетонитрил - аммония ацетата раствор 3,9 г/л, значение pH которого доводят уксусной кислотой ледяной до 5,0 12:21:67.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран - ацетонитрил - аммония ацетата раствор 3,9 г/л, значение pH которого доводят уксусной кислотой ледяной до 5,0 12:61:27.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют и доводят объем раствора диметилформамидом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50,0 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. В мерную колбу вместимостью 20,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора диметилформамидом до метки.

Раствор для идентификации. Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси B, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси C, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси D и 2 мг субстанции в 40 мл диметилформамида.

Примечание

Примесь A: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-2,3-дифенил-4-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота [433289-84-0].

Примесь B: rel-(3R,5S)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота [842103-12-2].

Примесь C: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-4-(фенилкарбамоил)-2,3-бис(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота [693794-20-6].

Примесь D: 2-(2-метилпропаноил)-N,3-дифенил-3-(4-фторбензоил)оксиран-2-карбоксамид [148146-51-4].

Хроматографируют раствор для идентификации, раствор сравнения и испытуемый раствор

Относительное время удерживания. На хроматограмме раствора для идентификации. Аторвастатин - 1 (около 33 мин); примесь A - около 0,8; примесь B - около 0,9; примесь C - около 1,2; примесь D - около 2,1.

Пригодность хроматографической системы с использованием раствора для идентификации определяется в соответствии с ОФС "Хроматография".

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A и B не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика каждой из примесей C и D не должны более чем в 1,5 раза превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 15 раз превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Натрий. Не более 0,4%. Определение проводят методом ААС (ОФС "Атомно-абсорбционная спектрометрия").

Смесь растворителей. Хлористоводородная кислота концентрированная - вода - метанол 2:25:75.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мг субстанции, растворяют смеси растворителей и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл эталонного раствора натрия 200 мкг/мл и доводят смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят смесью растворителей до метки.

Источник излучения. Лампа с полым натриевым катодом.

Длина волны. 589,0 нм.

Атомизация. Воздушно-ацетиленовое пламя.

Определяют эффективные значения атомной абсорбции испытуемого раствора и раствора сравнения. Поглощение испытуемого раствора должно быть не более поглощения раствора сравнения.

Вода. От 3,5% до 5,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,25 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в диметилформамиде, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата, растворяют в диметилформамиде, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

Хроматографируют стандартный раствор не менее 5 раз. Хроматографическая система считается пригодной, если относительное стандартное отклонение площади пика аторвастатина не более 2,0%.

Содержание аторвастатина кальция C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀ в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика аторвастатина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика основного вещества на хроматограмме раствора стандартного образца аторвастатина;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце аторвастатина кальция тригидрата, %.

В герметично укупоренной упаковке.