"ФС.2.1.0060.18. Фармакопейная статья. Аторвастатин кальция тригидрат"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок. Обладает полиморфизмом.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в метиленхлориде.

Подлинность. 1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца аторвастатин кальция тригидрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец аторвастатина кальция растворяют в минимальном объеме метанола, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора аторвастатина кальция тригидрата ("Количественное определение").

3. Качественные реакции. Зольный остаток, полученный после сжигания 0,05 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола"), растворяют в 5 мл 30% раствора уксусной кислоты и при необходимости фильтруют. Раствор дает характерные реакции на кальций (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Энантиомерная чистота (примесь E). Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Смесь растворителей. Этанол-метанол 50:50.

Подвижная фаза. Трифторуксусная кислота-этанол-гексан 0,1:6:94.

Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 4 мл смеси растворителей и доводят объем гексаном до 10,0 мл.

Раствор сравнения. К 1,0 мл испытуемого раствора прибавляют 20 мл смеси растворителей и доводят объем гексаном до 50,0 мл. К 3,0 мл полученного раствора прибавляют 5 мл смеси растворителей и доводят объем гексаном до 20,0 мл.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 2 мг стандартного образца примеси E ((3S,5S)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановой кислоты, CAS 501121-34-2) растворяют в 20 мл метанола (раствор А). 10 мг субстанции растворяют в 1,25 мл метанола, прибавляют 0,75 мл раствора А и 2 мл этанола и доводят объем гексаном до 10,0 мл.

Примечание. Испытуемый раствор и растворы сравнения (защищают от света и используют свежеприготовленными.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы относительные времена удерживания компонентов: примесь Е - около 0,8, аторвастатин - 1,0 (около 44 мин).

Пригодность хроматографической системы: разрешение (R) между пиками примеси E и аторвастатина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси E должна быть не более площади пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран-ацетонитрил-раствор аммония ацетата 3,9 г/л, значение pH которого предварительно доведено до 5,0 +/- 0,1 уксусной кислотой ледяной 12:21:67.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран-ацетонитрил-раствор аммония ацетата 3,9 г/л, значение pH которого предварительно доведено до 5,0 +/- 0,1 уксусной кислотой ледяной 12:61:27.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 50,0 мл диметилформамида.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят диметилформамидом ПФА до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят диметилформамидом до 20,0 мл.

Раствор сравнения Б. 2 мг стандартного образца примеси A, 2 мг стандартного образца примеси B, 2 мг стандартного образца примеси C, 2 мг стандартного образца примеси D и 2 мг субстанции растворяют в 40 мл диметилформамида.

На хроматограмме раствора сравнения Б относительные времена удерживания компонентов: примесь A - около 0,8; примесь B - около 0,9; аторвастатин - 1,0 (время удерживания около 33 мин); примесь C - около 1,2; примесь D - около 2,1.

Примечание.

Примесь A: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-2,3-дифенил-4-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота, CAS 433289-84-0;

примесь B: rel-(3R,5S)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота, CAS 842103-12-2;

примесь C: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-4-(фенилкарбамоил)-2,3-бис(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота, CAS 693794-20-6;

примесь D: 2-(2-метилпропаноил)-N,3-дифенил-3-(4-фторбензоил)оксиран-2-карбоксамид, CAS 148146-51-4.

Пригодность хроматографической системы с использованием раствора сравнения Б определяется в соответствии с ОФС "Хроматография".

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площади каждого из пиков примеси A и примеси B должны не более чем в 3 раза превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,3%),

- площади каждого из пиков примеси C и примеси D должны не более чем в 1,5 раза превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,15%),

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%),

- суммарная площадь пиков примесей должна не более чем в 15 раз превышать площади пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Натрий. Не более 0,4% в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии.

Смесь растворителей. Хлористоводородная кислота концентрированная-вода-метанол 2:25:75.

Испытуемый раствор. 5,0 мг субстанции растворяют в смеси растворителей и доводят объем смесью растворителей до 100,0 мл.

Раствор сравнения. 1,0 мл эталонного раствора натрия 200 мкг/мл доводят смесью растворителей до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 10,0 мл.

Измеряют поглощение испытуемого раствора и раствора сравнения при длине волны 589,0 нм, используя в качестве источника излучения лампу с полым натриевым катодом и ацетиленовое пламя. Поглощение испытуемого раствора должно быть не более поглощения раствора сравнения.

Вода. Не менее 3,5% и не более 5,5% (ОФС "Определение воды"). Для определения используют около 0,25 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола").

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Испытание проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе "Родственные примеси".

Испытуемый раствор. Около 40 мг (точная навеска) субстанции растворяют в диметилформамиде, доводят объем раствора диметилформамидом до 100,0 мл и перемешивают.

Стандартный раствор. Около 40 мг (точная навеска) стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата растворяют в диметилформамиде, доводят объем раствора диметилформамидом до 100,0 мл и перемешивают.

Хроматографируют стандартный раствор не менее 5 раз. Хроматографическая система считается пригодной, если относительное стандартное отклонение площади пика аторвастатина не более 2,0%.

Содержание аторвастатина кальция C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀ в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика аторвастатина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика аторвастатина на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание основного вещества в стандартном образце аторвастатина кальция тригидрата, %.

Хранение. В защищенном от света месте.