"ФС.2.1.0096. Фармакопейная статья. Дифенгидрамина гидрохлорид. Дифенгидрамин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-(Дифенилметокси)-N,N-диметилэтан-1-амина гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% дифенгидрамина гидрохлорида C₁₇H₂₁NO·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96% и хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 253 нм, 258 нм и 264 нм.

3. Качественная реакция. На часовое стекло наносят 0,2 мл концентрированной серной кислоты и прибавляют 20 мг субстанции; должно появиться ярко-желтое окрашивание, постепенно переходящее в кирпично-красное; от прибавления нескольких капель воды окраска должна исчезнуть.

4. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 2 мл воды. Раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 168 до 172 °C (ОФС "Температура плавления").

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в воде, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 5,0 до 6,5 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Кислотность или щелочность. К 10 мл раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", прибавляют 0,15 мл раствора метилового красного и 0,25 мл 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты. Для изменения окраски раствора на желтую должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. Фосфатный буферный раствор pH 3,0 (2).

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 350:650.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 70 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A и 5 мг (точная навеска) бензгидрола, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, прибавляют 1,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 2-дифенилметокси-N-метилэтанамин [53499-40-4].

Примесь B: 2-[(RS)-(4-метилфенил)фенилметокси]-N,N-диметилэтанамин [19804-27-4].

Примесь C: 2-[(RS)-(4-бромфенил)фенилметокси]-N,N-диметилэтанамин [1808-12-4].

Примесь D (бензгидрол): дифенилметанол [91-01-0].

Примесь E (бензофенон): дифенилметанон [119-61-9].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дифенгидрамин - 1 (около 6 мин); примесь A - около 0,9; примесь B - около 1,5; примесь C - около 1,8; примесь D - около 2,6; примесь E - около 5,1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками дифенгидрамина и примеси A должно быть не менее 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси D умножают на 0,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);

- площадь пика любой примеси не должна превышать 0,6 площади пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 3,4 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 50 мл спирта 96% и прибавляют 5,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 29,18 мг C₁₇H₂₁NO·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.