"ФС.2.1.0084. Фармакопейная статья. Гидрохлоротиазид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

1,1-Диоксо-6-хлор-3,4-дигидро-2H--бензотиадиазин-7-сульфонамид.

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% гидрохлоротиазида C₇H₈ClN₃O₄S₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Растворим в ацетоне, умеренно или мало растворим в спирте 96%, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах этанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора стандартного образца гидрохлоротиазида (раздел "Количественное определение").

3. Качественная реакция. К 1 мг субстанции прибавляют 2 мл свежеприготовленного раствора хромотроповой кислоты натриевой соли 0,5 г/л в охлажденной смеси серная кислота концентрированная - вода 65:35; должно появиться фиолетовое окрашивание.

Кислотность или щелочность. Взбалтывают 0,5 г растертой в порошок субстанции в течение 2 мин с 25 мл воды и фильтруют. К 10 мл фильтрата прибавляют 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида и 0,15 мл метилового красного спиртового раствора 0,1%. Раствор должен быть окрашен в желтый цвет. Окраска раствора должна измениться на красную при прибавлении не более 0,4 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран - метанол - фосфатный буферный раствор pH 3,2 10:60:940.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран - метанол - фосфатный буферный раствор pH 3,2 50:500:500.

Растворитель. Доводят 50 мл смеси ацетонитрил - метанол 1:1 фосфатным буферным раствором pH 3,2 до 200 мл.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5,0 мл смеси ацетонитрил - метанол 1:1 и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца гидрохлортиазида и 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в 5,0 мл смеси ацетонитрил - метанол 1:1, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида, содержащего примеси B и C, растворяют в 0,5 мл метанола и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 до метки.

Примечание

Примесь A: 1,1-диоксо-6-хлор-2H--бензотиадиазин-7-сульфонамид [58-94-6].

Примесь B: 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид [121-30-2].

Примесь C: N-[(1,1-диоксо-7-сульфамоил-6-хлор-2H--бензотиадиазин-4-ил)метил]-1,1-диоксо-6-хлор-2H--бензотиадиазин-7-сульфонамид [402824-96-8].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Гидрохлоротиазид - 1 (около 8 мин); примесь C - около 2,8; примесь A - около 0,9; примесь B - около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей B и C используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации пиков и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу гидрохлоротиазида для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси A и гидрохлоротиазида должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

- площадь пика каждой из примесей A, B и C не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 30 °C.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"). Взбалтывают 0,75 г субстанции в течение 2 мин с 25 мл воды и фильтруют.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца гидрохлоротиазида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида, растворяют в 5 мл смеси ацетонитрил - метанол 1:1, если необходимо, обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца гидрохлоротиазида и испытуемый раствор Б.

Относительное время удерживания соединений. Гидрохлоротиазид - 1 (около 2,2 мин); примесь A - около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси A и гидрохлоротиазида должно быть не менее 2,0.

Содержание гидрохлоротиазида C₇H₈ClN₃O₄S₂ в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме испытуемого раствора Б;

S₀ - площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора стандартного образца гидрохлоротиазида;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида, мг;

P - содержание гидрохлоротиазида в фармакопейном стандартном образце гидрохлоротиазида, %;

W - потеря в массе при высушивании субстанции, %.

В герметично укупоренной упаковке.