"ФС.2.1.0084.18. Фармакопейная статья. Гидрохлоротиазид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

1,1-Диоксо-6-хлор-3,4-дигидро-2H-,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% гидрохлоротиазида C₇H₈ClN₃O₄S₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Обладает полиморфизмом.

Растворимость. Умеренно или малорастворим в спирте 96%, растворим в ацетоне, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца гидрохлоротиазида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец гидрохлоротиазида растворяют в этаноле, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия. 50 мг субстанции растворяют в 10 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида и доводят водой до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют 0,01 М раствором натрия гидроксида до 50,0 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области длин волн от 250 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 273 нм и 323 нм. Отношение оптических плотностей A₂₇₃/A₃₂₃ должно быть от 5,4 до 5,7.

3. Качественная реакция. К 1 мг субстанции прибавляют 2 мл свежеприготовленного раствора натриевой соли хромотроповой кислоты 0,5 г/л в охлажденной смеси серная кислота концентрированная-вода 65:35; должно возникнуть фиолетовое окрашивание.

Кислотность или щелочность. 0,5 г растертой в порошок субстанции взбалтывают в течение 2 мин с 25 мл воды и фильтруют. К 10 мл фильтрата прибавляют 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида и 0,2 мл метилового красного спиртовой раствор 0,1%. Раствор должен быть окрашен в желтый цвет. Окраска раствора должна измениться на красную от прибавления не более 0,4 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Смесь растворителей. 50 мл смеси ацетонитрил-метанол 1:1 доводят фосфатным буферным раствором pH 3,2 (1) до 200 мл.

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран-метанол-фосфатный буферный раствор pH 3,2 (1) 10:60:940.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран-метанол-фосфатный буферный раствор pH 3,2 (1) 50:500:500.

Испытуемый раствор. 30 мг субстанции растворяют в 5 мл смеси ацетонитрил-метанол 1:1 и доводят объем фосфатным буферным раствором pH 3,2 (1) до 20,0 мл.

Раствор сравнения А. 0,5 мл испытуемого раствора разбавляют смесью растворителей до 100,0 мл.

Раствор сравнения Б. 3 мг стандартного образца примеси A растворяют в 5 мл смеси ацетонитрил-метанол 1:1, прибавляют 2,0 мл испытуемого раствора и доводят объем фосфатным буферным раствором pH 3,2 (1) до 20,0 мл. 5 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 100,0 мл.

Раствор сравнения В. 3 мг стандартного образца гидрохлоротиазида для идентификации пиков (содержащего примеси B и C) растворяют в 0,5 мл метанола и доводят объем фосфатным буферным раствором pH 3,2 (1) до 2,0 мл.

Примечание.

Примесь A: 1,1-диоксо-6-хлор-2H-,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид, CAS 58-94-6;

примесь B: 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид, CAS 121-30-2;

примесь C: N-[(1,1-диоксо-7-сульфамоил-6-хлор-2H-,2,4-бензотиадиазин-4-ил)метил]-1,1-диоксо-6-хлор-2H-,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид, CAS 402824-96-8.

Относительные времена удерживания компонентов: примесь B - около 0,7, примесь A - около 0,9, гидрохлоротиазид - 1,0 (около 8 мин), примесь C - около 2,8.

Идентификация примесей. Раствор сравнения Б используют для идентификации примеси A. Раствор сравнения В используют для идентификации примесей B и C.

Пригодность хроматографической системы с использованием раствора сравнения Б определяется в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующим уточнением: разрешение (R) между пиками примеси A и гидрохлоротиазида должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площади каждого пика примесей A, B и C не должны превышать площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- сумма площадей всех пиков примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"). 0,75 г субстанции встряхивают с 25 мл воды в течение 1 мин и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола").

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Испытание проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси".

Испытуемый раствор. Около 40 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 25 мл смеси ацетонитрил-метанол 1:1, если необходимо при обработке ультразвуком, охлаждают, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 (1) до 100,0 мл и перемешивают. 4,0 мл полученного раствора доводят до 20,0 мл и перемешивают.

Стандартный раствор. Около 40 мг (точная навеска) стандартного образца гидрохлоротиазида растворяют в 25 мл смеси ацетонитрил-метанол 1:1, если необходимо при обработке ультразвуком, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 (1) до 100,0 мл и перемешивают. 4,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 20,0 мл и перемешивают.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Пригодность хроматографической системы с использованием стандартного раствора определяется в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующим уточнением: относительное стандартное отклонение площади пика гидрохлоротиазида должно быть не более 2,0% (6 определений).

Содержание гидрохлоротиазида C₇H₈ClN₃O₄S₂ в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца гидрохлоротиазида, мг;

W - потеря в массе при высушивании субстанции, %;

P - содержание основного вещества в стандартном образце гидрохлоротиазида, %.

Хранение. В защищенном от света месте.