"ФС.2.1.0648. Фармакопейная статья. Габапентин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

[1-(Аминометил)циклогексил]уксусная кислота.

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% габапентина C₉H₁₇NO₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в метиленхлориде.

<*> Проявляет полиморфизм. Растворяется в разбавленных растворах кислот и щелочей.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца габапентина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают досуха и незамедлительно записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика габапентина на хроматограмме раствора стандартного образца габапентина (раздел "Количественное определение").

Прозрачность раствора. Раствор 1,5 г субстанции в смеси уксусная кислота - метанол - вода 0,5:19,5:30 должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 6,5 до 7,5 (2% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Сумма примесей, определенная методами 1 и 2 - не более 0,5%.

Метод 1. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Буферный раствор pH 1,80. Растворяют 0,58 г аммония дигидрофосфата и 1,83 г натрия перхлората в 950 мл воды, доводят значение pH раствора хлорной кислотой до 1,80, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Буферный раствор pH 2,00. Растворяют 2,32 г аммония дигидрофосфата в 950 мл воды, доводят значение pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор pH 1,80 240:760.

Растворитель. Буферный раствор pH 2,00.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,14 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 7 мг фармакопейного стандартного образца примеси A и 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 2-азаспиро[4.5]декан-3-он [64744-50-9].

Примесь B: (1-цианоциклогексил)уксусная кислота [133481-09-1].

Примесь D: (1-[(3-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)метил]циклогексил} уксусная кислота [1076198-17-8].

Примечание - После каждого хроматографирования, колонку следует промывать ацетонитрилом.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Габапентин - 1 (около 4 мин); примесь A - около 2,4; примесь B - около 2,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A и пика примеси B используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 2,3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика примеси A на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Метод 2. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси. Метод 1" со следующими изменениями.

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол - буферный раствор 1,80 - ацетонитрил 300:350:350.

Раствор стандартного образца примеси D. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 7 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в 25 мл метанола и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца примеси D габапентина и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Примесь D - 1 (около 10 мин).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (не более 0,05%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,6 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (менее 0,03%) и пики, с относительными временами удерживания менее 0,4 по отношению к пику примеси D.

Вода. Не более 0,3% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01%.

Помещают 1,5 г (точная навеска) субстанции в коническую колбу вместимостью 100 мл, растворяют в смеси уксусная кислота - метанол - вода 0,5:19,5:30. Полученный раствор титруют 0,001 М раствором серебра нитрата потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,001 М раствора серебра нитрата соответствует 0,03545 мг хлорид-иона.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси. Метод 1" со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца габапентина. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,14 г (точная навеска) фармакопейного стандартного образца габапентина, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца габапентина и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца габапентина фактор асимметрии пика (A_S) габапентина должен быть не более 5,0.

Содержание габапентина C₉H₁₇NO₂ в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика габапентина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика габапентина на хроматограмме раствора стандартного образца габапентина;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца габапентина, мг;

P - содержание габапентина в фармакопейном стандартном образце габапентина, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

В герметично укупоренной упаковке.