"ФС.2.1.0382. Фармакопейная статья. Бензидамина гидрохлорид. Бензидамин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

3-[(1-Бензил-1H-индазол-3-ил)окси]-N,N-диметилпропанамина гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% бензидамина гидрохлорида C₁₉H₂₃N₃O·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96% и метиленхлориде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 4,0 до 5,5 (раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", ОФС "Ионометрия", метод 3).

1. Диметиламинопропилхлорида гидрохлорид. Не более 0,0005%. Определение проводят методом газовой хроматографии (ОФС "Газовая хроматография"). Все растворы используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. Помещают 2 г (точная навеска) субстанции в коническую колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 5 мл воды и перемешивают.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Экстракция. К 5,0 мл каждого из полученных растворов прибавляют 1,5 мл натрия гидроксида раствора 30%, экстрагируют двумя порциями по 2,5 мл гексана, встряхивая в течение 1 мин. После полного разделения слоев органические извлечения переносят в мерную колбу вместимостью 5 мл, доводят объем раствора гексаном до метки и фильтруют через 1 г натрия сульфата безводного.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика диметиламинопропилхлорида должно быть не менее 5.

На хроматограмме стандартного раствора:

- фактор асимметрии пика (A_S) диметиламинопропилхлорида должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика диметиламинопропилхлорида должно быть не более 15,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику диметиламинопропилхлорида, должна составлять не менее 10 000 теоретических тарелок.

Содержание диметиламинопропилхлорида гидрохлорида в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, мг;

P - содержание основного вещества в диметиламинопропилхлорида гидрохлориде, %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме для раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,00025%).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата и 1,16 г натрия октансульфоната в воде, доводят значение pH до 3,0 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Растворитель. Метанол - вода 1:1.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца бензидамина гидрохлорида. Помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A, 2,5 мл раствора стандартного образца примеси B и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси C и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Смешивают равные объемы испытуемого и стандартного раствора.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: [3-(диметиламино)пропил][2-(бензиламино)бензоат] [87453-76-7].

Примесь B: 3-[(1,5-дибензил-1H-индазол-3-ил)окси]-N,N-диметилпропанамин [2196183-71-6] (HCl).

Примесь C: 1-бензил-1,2-дигидро-3H-индазол-3-он [2215-63-6].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца бензидамина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бензидамин - 1 (около 30 мин); примесь C - около 0,68; примесь A - около 1,16; примесь B - около 1,43.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бензидамина должно быть не менее 10.

На хроматограмме для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси C и бензидамина должно быть не менее 2,5;

- разрешение (R_S) между пиками бензидамина и примеси A должно быть не менее 2,5;

- разрешение (R_S) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 2,5.

На хроматограмме стандартного раствора:

- фактор асимметрии пика (A_S) каждой из примесей A, B и C должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика каждой из примесей A, B и C должно быть не более 10,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику каждой из примесей A, B и C, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида:

- фактор асимметрии пика (A_S) бензидамина должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика бензидамина должно быть не более 10,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бензидамина, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Содержание каждой из примесей A, B и C в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь соответствующего пика на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца соответствующей примеси, мг;

V_i - объем раствора стандартного образца соответствующей примеси, вносимый в стандартный раствор, мл;

P - содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце соответствующей примеси, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика бензидамина на хроматограмме раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида, мг;

a₁ - навеска субстанции, мг;

P - содержание бензидамина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце бензидамина гидрохлорида, %.

- примесь B - не более 0,5%;

- примесь A - не более 0,2%;

- примесь C - не более 0,1%;

- любая другая примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 1,0%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02%).

Первичные амины. Не более 0,01%.

Раствор диметиламинобензальдегида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г диметиламинобензальдегида, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают около 10 мг 2-аминобензойной кислоты, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

К 10,0 мл испытуемого и стандартного раствора прибавляют по 0,1 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и 2,0 мл раствора диметиламинобензальдегида; окраска испытуемого раствора не должна превышать окраску стандартного раствора.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 3). Высушивают 0,5 г (точная навеска) субстанции при температуре 102,5 +/- 2,5 °C и остаточном давлении 0,7 кПа в течение 3 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 15 мл ртути (II) ацетата раствор 0,1 М и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,59 мг бензидамина гидрохлорида C₁₉H₂₃N₃O·HCl.

Не требует особых условий.