"ФС.2.1.0016. Фармакопейная статья. Дроперидол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-{1-[4-Оксо-4-(4-фторфенил)бутил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он.

Содержит не менее 99,0% и не более дроперидола 101,0% C₂₂H₂₂FN₃O₂ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до желтовато-коричневого цвета аморфный или микрокристаллический порошок. На воздухе и на свету темнеет.

--------------------------------

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Растворим в хлороформе, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дроперидола.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах ацетона, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 15 мг винной кислоты, растворяют в 20 мл воды и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. Винной кислоты раствор 0,0015% в воде.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 300 нм должен иметь максимумы при 247 нм и 276 нм.

3. Качественная реакция. Нагревают 0,5 мл калия хромата раствора 1% в серной кислоте концентрированной в пробирке на водяной бане в течение 5 мин. Раствор легко смачивает стенки пробирки, не оставляя масляных капель. Прибавляют 10 мг субстанции и снова нагревают в течение 5 мин; раствор не должен смачивать стенки пробирки, оставаясь в виде масляных капель.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 144 до 148 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1). Субстанцию предварительно сушат в течение 4 ч при температуре 70 °C и остаточном давлении 20 мм рт. ст.

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метиленхлорида должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₅ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы готовят непосредственно перед использованием.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрабутиламмония гидросульфата раствор 1%.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в диметилформамиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца дроперидола и 2,5 мг фармакопейного стандартного образца бенперидола (1-[1-[4-оксо-4-(4-фторфенил)бутил]пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он [2062-84-2]), растворяют в 50 мл диметилформамида и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дроперидол - 1 (около 7 мин); примесь A - около 0,2; примесь B - около 0,85; бенперидол - около 0,9; примесь C - около 0,95; примесь D - около 1,2; примесь E - около 1,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками бенперидола и дроперидола должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Хлориды. Не более 0,02% (ОФС "Хлориды"). 1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин с 19 мл воды и 1 мл азотной кислоты разведенной 16% и фильтруют. Для определения 2 мл фильтрата доводят водой до 10 мл.

Сульфаты. Не более 0,02% (ОФС "Сульфаты"). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании на "Хлориды".

Примечание - Разделы "Хлориды" и "Сульфаты" вводят при необходимости в зависимости от способа получения.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы", в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Бактериальные эндотоксины. Не более 8,3 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 2,5 мг/мл: к 10 мг субстанции прибавляют 4 мл винной кислоты раствора 0,15%.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,24 г (точная навеска) субстанции в 50 мл смеси уксусной кислоты ледяной и метилэтилкетона 1:7 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода окраски в зеленую (индикатор - 0,2 мл нафтолбензеина раствора 0,2%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,94 мг дроперидола C₂₂H₂₂FN₃O₂.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.