"ФС.2.1.0110. Фармакопейная статья. Клонидина гидрохлорид. Клонидин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

N-(Имидазолидин-2-илиден)-2,6-дихлоранилина гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% клонидина гидрохлорида C₉H₉Cl₂N₃·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

1. ИК-спектрометрия. (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области") Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клонидина гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия. (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл, помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,01 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 245 нм до 350 нм имеет максимумы поглощения при 272 нм и 279 нм. Удельный показатель поглощения при 272 нм составляет около 18 и при 279 нм - около 16.

3. Качественная реакция. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

<*> Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", должна выдерживать сравнение с эталоном Y₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Прозрачность раствора", "Цветность раствора", "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

pH раствора. От 4,5 до 5,5 (5% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,0 мл триэтиламина и доводят водой до метки.

Подвижная фаза. Ацетонитрил - раствор А 320:680. Доводят pH фосфорной кислотой до 6,9.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 60 мл ПФ, используя при необходимости ультразвуковую ванну, и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клонидина гидрохлорида и 30 мг (точная навеска) 2,6-дихлоранилина [608-31-1] растворяют в ацетонитриле и доводят объем тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор защищают от света и используют свежеприготовленным или хранят при температуре 4 °C в течение 30 сут.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют растворы сравнения А и Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клонидина гидрохлорид - 1, 2,6-дихлоранилин - 3,3.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А:

- относительное стандартное отклонение площадей всех пиков должно быть не более 5,0% (6 введений);

- коэффициент емкости (k') для всех пиков должен быть не менее 1,7.

Содержание примеси 2,6-дихлоранилина в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика 2,6-дихлоранилина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика 2,6-дихлоранилина на хроматограмме раствора сравнения Б;

a₁ - навеска субстанции клонидина гидрохлорида, мг;

a₀ - навеска стандартного образца 2,6-дихлоранилина, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - средняя площадь пика клонидина гидрохлорида на хроматограмме раствора сравнения Б;

a₁ - навеска субстанции клонидина гидрохлорида, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца клонидина гидрохлорида, мг.

Допустимое содержание примесей:

- примесь 2,6-дихлоранилина - не более 0,1%;

- любая другая примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,2%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика клонидина гидрохлорида на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,04%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001% Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1215 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 0,5 мл муравьиной кислоты, прибавляют 25 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления зеленого окрашивания (индикатор - 0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,66 мг клонидина гидрохлорида C₉H₉Cl₂N₃·HCl.

В герметично укупоренной упаковке.