"ФС.2.1.0154. Фармакопейная статья. Парацетамол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-(4-Гидроксифенил)ацетамид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% парацетамола C₈H₉NO₂ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96%, растворим в ацетоне, умеренно растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца парацетамола.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50,0 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора, снятый сразу после приготовления раствора, в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 249 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 860 до 980.

3. Качественная реакция. Встряхивают 0,1 г субстанции с 10 мл воды и прибавляют 0,5 мл железа (III) хлорида раствора 3%; должно появиться сине-фиолетовое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 168 до 172 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

pH раствора. От 5,4 до 6,6 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Раствор тетрабутиламмония гидроксида. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 4,6 г тетрабутиламмония гидроксида раствора 40%, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Растворитель. Динатрия гидрофосфата раствор 0,1 М - натрия гидрофосфата раствор 0,05 М 1:1.

Подвижная фаза (ПФ). Раствор тетрабутиламмония гидроксида - растворитель 500:750.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 2,5 мл раствора тетрабутиламмония гидроксида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси K и 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси J, растворяют в метаноле и доводят объем тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь J (хлорацетанилид): N-(4-хлорфенил)ацетамид [539-03-7].

Примесь K: 4-аминофенол [123-30-8].

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Парацетамол - 1,0 (около 4 мин); примесь K - около 0,8; примесь J - около 7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси K и парацетамола должно быть не менее 4,0;

- отношение сигнал/шум для пика примеси J должно быть не менее 50.

Содержание примеси K и J в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси K или J на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси K или J на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси K или J, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (Y) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика парацетамола на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

- примесь K - не более 0,005%;

- примесь J - не более 0,001%;

- любая другая примесь - не более 0,05%;

- сумма примесей - не более 0,1%.

Не учитывают пики примесей, кроме примесей J и K, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,01%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС "Сульфаты"). Встряхивают 0,5 г субстанции с 25 мл воды в течение 2 мин и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании "Сульфаты".

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины: Не более 0,1 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанций, предназначенных для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Кипятят 0,25 г (точная навеска) субстанции с обратным холодильником с 10 мл серной кислоты раствора 50% в течение 1 ч. Холодильник промывают 30 мл воды, объем раствора доводят водой до 80 мл, прибавляют 1,0 г калия бромида и титруют 0,1 М раствором натрия нитрита (ОФС "Нитритометрия"). Конечную точку титрования устанавливают по йодкрахмальной бумаге.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия нитрита соответствует 15,12 мг парацетамола C₈H₉NO₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.