"ФС.2.1.0174. Фармакопейная статья. Рисперидон"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-Метил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% рисперидона C₂₃H₂₇FN₄O₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

<*> Растворяется в разбавленных растворах кислот.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рисперидона.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах ацетона, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,04 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн 270 до 350 нм должен иметь максимумы при длинах волн 290 нм, 306 нм и 319 нм.

Температура плавления. От 169 до 173 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 100 мл винной кислоты растворе 0,75% должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Аммония ацетата 0,5% раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10 мг фармакопейного стандартного образца рисперидона, содержащего примеси A, B, C, D и E, в 1,0 мл метанола.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси K. Содержимое флакона со стандартным образцом примеси K растворяют в 1,0 мл метанола.

Примечание

Примесь A: 3-(2-{4-[(E)-(гидроксиимино)(2,4-дифторфенил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [691007-09-7].

Примесь B: 3-(2-{4-[(Z)-(гидроксиимино)(2,4-дифторфенил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [132961-05-8].

Примесь C: (9RS)-9-гидрокси-2-метил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [144598-75-4].

Примесь D: 2-метил-3-{2-[4-(5-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [1199589-74-6].

Примесь E: (6RS)-2,6-диметил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [1346602-28-5].

Примесь K: (3-{2-[4-(1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он) [106266-09-5].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси K, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Рисперидон - 1 (около 12 мин); примесь A - около 0,7; примесь B - около 0,75; примесь C - около 0,8; примесь K - около 0,9; примесь D - около 0,94; примесь E - около 1,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, D и E используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу рисперидона для идентификации примесей. Хроматограмма раствора стандартного образца примеси K используется для идентификации пика примеси K.

Пригодность хроматографической системы. Хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должна быть аналогична прилагаемой к стандартному образцу:

- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси D и пиком рисперидона должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D и E не должна превышать площадь пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика примеси K не должна превышать 0,75 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей пиков не должна превышать 1,5 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции. Высушивают при 105 °C в течение 4 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в 70 мл смеси 1 объема уксусной кислоты безводной и 7 объемов метилэтилкетона и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 20,53 мг рисперидона C₂₃H₂₇FN₄O₂.

В защищенном от света месте.