"ФС.2.1.0112. Фармакопейная статья. Клотримазол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

1-[Дифенил(2-хлорфенил)метил]-1H-имидазол.

Содержит не менее 98,5% и не более 100,5% клотримазола C₂₂H₁₇ClN₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в спирте 96%, мало растворим в эфире, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клотримазола.

2. Качественная реакция. Растворяют 10 мг субстанции в 3 мл серной кислоты концентрированной; раствор имеет светло-желтый цвет. Прибавляют 10 мг ртути(II) оксида и 20 мг натрия нитрита. Смесь выдерживают при периодическом встряхивании; должно появиться оранжевое окрашивание, переходящее в оранжево-коричневое.

Температура плавления. От 141 до 145 °C (ОФС "Температура плавления").

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл спирта 96% должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", должна выдерживать сравнение с эталоном BY₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). В колбу помещают 1,0 г калия дигидрофосфата и 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата, растворяют в воде и доводят тем же растворителем до 1000 мл.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 20 мл ацетонитрила и доводят тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора доводят ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ацетонитрилом до метки.

Раствор сравнения Б. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца клотримазола для идентификации пиков (содержащего примеси A, B и F) растворяют в 1,0 мл ацетонитрила.

Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца имидазола (примесь D) и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси E растворяют в 1,0 мл ацетонитрила и доводят тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ацетонитрилом до метки.

Примечание

Примесь A: дифенил(2-хлорфенил)метанол [66774-02-5].

Примесь B: 1-[дифенил(4-хлорфенил)метил]-1H-имидазол [23593-71-7].

Примесь D: 1H-имидазол [288-32-4].

Примесь E: фенил(2-хлорфенил)метанон [5162-03-8].

Примесь F: 1-(трифенилметил)-1H-имидазол [15469-97-3].

Хроматографируют растворы сравнения А, Б, В и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания компонентов. Клотримазол - 1 (около 12 мин); примесь D - около 0,1; примесь F - около 0,9; примесь B - около 1,1; примесь E - около 1,5; примесь A - около 1,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, F используют относительное время удерживания компонентов, хроматограмму раствора сравнения Б и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу; для идентификации пиков примесей D и E используют хроматограмму раствора сравнения В.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками примеси F и клотримазола должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%);

- площадь пика примеси B должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%);

- площадь пика примеси D должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2%);

- площадь пика примеси E должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2%);

- площадь пика примеси F должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей, не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола" с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г субстанции (точная навеска) в 80 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор - 0,1 мл нафтолбензеина раствора 0,2%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,48 мг клотримазола C₂₂H₁₇ClN₂.

Хранение. В защищенном от света месте.