"ФС.2.1.0215. Фармакопейная статья. Ципрофлоксацин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

4-Оксо-7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% ципрофлоксацина C₁₇H₁₈FN₃O₃ в пересчете сухое вещество.

Описание. Почти белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень мало растворим в этаноле и метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина.

Прозрачность раствора. Растворяют 0,25 г субстанции в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной 0,37%. Раствор должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном GY₅ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

1. Примесь A. Определение проводят методом ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - аммиака раствор концентрированный 25% - метанол - метиленхлорид 10:20:40:40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимость 5 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси A (фторхинолоновая кислота: 4-оксо-6-фтор-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [86393-33-1]), растворяют в 0,1 мл аммиака растворе 10% и 90 мл воды и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (50 мкг) и раствора стандартного образца примеси A (0,1 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, выдерживают 15 мин в камере с парами аммиака и помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси A по величине не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,2%).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2,45 г фосфорной кислоты концентрированной, прибавляют 900 мл воды, доводят значение pH триэтиламином до 3,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 130:870.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида для идентификации пиков, содержащего примеси B, C, D и E, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь B: 4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [93107-11-0].

Примесь C: 7-[(2-аминоэтил)амино]-4-оксо-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [103222-12-4].

Примесь D: 4-оксо-6-(пиперазин-1-ил)-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [133210-96-5].

Примесь E: 7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропилхинолин-4(1H)-он [105394-83-0].

Примесь F: 6-гидрокси-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [226903-07-7].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ципрофлоксацин - 1 (около 9 мин); примесь E - около 0,4; примесь B - около 0,6; примесь C - около 0,7; примесь D - около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, C, D и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу ципрофлоксацина гидрохлорида для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примесей B и C должно быть не менее 1,3.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B - 0,7; примесь C - 0,6; примесь D - 1,4; примесь E - 6,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь каждой из примесей B, C, D и E не должна превышать площадь пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 120 °C и пониженном давлении до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 80 мл уксусной кислоты и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствором хлорной кислоты соответствует 33,14 мг ципрофлоксацина C₁₇H₁₈FN₃O₃.

В герметично укупоренной упаковке. В защищенном от света месте.