"ФС.2.1.0638. Фармакопейная статья. Бромизовал"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(2RS)-2-Бром-N-карбамоил-3-метилбутанамид.

Содержит не менее 98,5% и не более 100,5% бромизовала C₆H₁₁BrN₂O₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в спирте 96% и хлороформе, очень мало растворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бромизовала.

2. Качественная реакция. К 0,2 г субстанции прибавляют 5 мл натрия гидроксида раствора 10% и нагревают до кипения; должен выделяться аммиак, который обнаруживают по посинению красной лакмусовой бумаги (ОФС "Общие реакции на подлинность").

3. Качественная реакция. Охлаждают 1 мл раствора, полученного в испытании (Подлинность 2 Качественная реакция), и прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3%. Полученный раствор должен давать характерную реакцию А на бромиды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

4. Качественная реакция. К 0,2 г субстанции прибавляют смесь, состоящую из 3 мл воды и 2 мл серной кислоты концентрированной; должен ощущаться запах изовалериановой кислоты.

Температура плавления. От 145 до 155 °C (ОФС "Температура плавления").

Прозрачность раствора. Раствор 0,6 г субстанции в 10 мл спирта 96% должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 5,0 до 7,0 (ОФС "Ионометрия", метод 3).

Испытуемый раствор. Встряхивают 2 г субстанции с 40 мл кипящей воды и охлаждают до комнатной температуры.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Вода - ацетонитрил 100:900.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,40 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 3,0 мл ПФ, перемешивают до полного растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) мочевины (примесь А) с содержанием основного вещества не менее 99,5%, прибавляют 20,0 мл ПФ, перемешивают до полного растворения и доводят объем раствора подвижной фазой до метки.

Раствор стандартного образца бромизовала. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бромизовала, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3.0 мл раствора примеси А и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3.0 мл раствора стандартного образца бромизовала и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,4 г (точная навеска) бромизовала, растворяют в 2 мл ПФ, прибавляют 3 мл стандартного раствора мочевины и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мл раствора сравнения Б и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, растворы сравнения (а) и (б) и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений: Бромизовала - 1 (около 3,3 мин.); примесь А - около 2,1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора, для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками бромизовала и примеси А должно быть не менее 1.5.

- фактор асимметрии пика (A_S) примеси А должен быть не более 1.5;

- относительное стандартное отклонение площади пика примеси А должно быть не более 10.0%;

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси А, должна составлять не менее 500 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора сравнения Б:

- фактор асимметрии пика (A_S) бромизовала должен быть не более 1.5;

- относительное стандартное отклонение площади пика бромизовала должно быть не более 10.0%;

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бромизовала, должна составлять не менее 500 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бромизовала должно быть не менее 10.

Содержание мочевины в субстанции в процентах (X) рассчитывают по формуле:

где S_м - площадь пика мочевины на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика мочевины на хроматограмме раствора сравнения (а);

a - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска примеси А, мг;

P - содержание основного вещества в мочевине, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X), рассчитывают по формуле:

где S_i - площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика бромизовала на хроматограмме раствора сравнения Б;

a - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца бромизовала, мг;

P - содержание бромизовала в фармакопейном стандартном образце, %.

- мочевина - 0,15%;

- любая единичная неидентифицированная примесь - не более 0,10%;

- общее содержание примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика мочевины на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,004% (ОФС "Хлориды"). Встряхивают 1 г субстанции с 18 мл воды и 2 мл азотной кислоты разведенной 16% в течение 1 мин и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Помещают 0,3 г (точная навеска) субстанции в коническую колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 20 мл 1 М раствора натрия гидроксида и нагревают с обратным холодильником, поддерживая слабое равномерное кипение, в течение 15 мин. После охлаждения через холодильник прибавляют 50 мл воды, 15 мл азотной кислоты разведенной 16%, 25,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, перемешивают и титруют 0,1 М раствором аммония тиоцианата до появления красно-бурой окраски (индикатор - 2 мл железа(III) аммония сульфата раствора 30%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 22,31 мг бромизовала C₆H₁₁BrN₂O₂.

В защищенном от света месте.