"ФС.2.1.0156. Фармакопейная статья. Периндоприл-эрбумин. Периндоприл"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-Оксо-1-этоксипентан-2-ил]амино}пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота-2-метилпропан-2-амин (1/1).

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% периндоприла-эрбумина C₁₉H₃₂N₂O₅·C₄H₁₁N в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Слегка гигроскопичен. Обладает полиморфизмом.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96%, растворим или умеренно растворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца периндоприла-эрбумина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метиленхлорида, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография"). Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора (раздел "Родственные примеси. Примесь A") по положению (Rf) должна соответствовать зоне адсорбции с максимальным значением Rf на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (2-метилпропан-2-амин).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От -66 до -69 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС "Оптическое вращение").

1. Примесь A. Определение проводят методом ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная - толуол - метанол 1:40:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A ((2S,3aS,7aS)-октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [80875-98-5]), растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки (раствор А). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора А и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. К 5,0 мл раствора А прибавляют 5,0 мл 2% раствора трет-бутиламина в метаноле.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (200 мкг), раствора стандартного образца примеси A (0,5 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (1 мкг примеси A и 100 мкг трет-бутиламина). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей в потоке теплого воздуха, выдерживают не менее 20 ч в камере с парами йода и просматривают в видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции.

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси A, по величине и окраске не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,25%).

2. Стереохимическая чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. Растворяют 1,5 г натрия гептансульфоната в 900 мл воды и доводят pH раствора смесью равных объемов хлорной кислоты и воды до 2,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - пентанол - буферный раствор 217:3:780.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца периндоприла для проверки стереохимической чистоты, содержащего примесь I (rel-(2R,3aR,7aR)-1-[(2R)-2-{[(1S)-1-оксо-1-этоксипентан-2-ил]амино}пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [145513-33-3]), растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Колонку уравновешивают не менее 4 ч. Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Периндоприл - 1 (около 100 мин); примесь I - около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси I используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу периндоприла для проверки стереохимической чистоты.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика периндоприла должно быть не менее 3.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси I и периндоприла должно быть не менее 3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси I не должна превышать площадь пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%).

Не учитывают пики с относительным временем удерживания менее 0,6 и более 1,4.

3. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 10 °C не более суток.

Подвижная фаза А (ПФА). Вода, доведенная до pH 2,5 смесью равных объемов хлорной кислоты и воды.

Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,3 мл хлорной кислоты и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 60 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 3 мг фармакопейного стандартного образца периндоприла для идентификации пиков, содержащего примеси B, E, F, H и K в 1 мл ПФА.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь B: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-карбоксибутил]амино}пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [95153-31-4].

Примесь E: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-оксо-1-(пропан-2-илокси)пентан-2-ил]амино}пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [1356837-89-2].

Примесь F: этил[(2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-метил-1,4-диоксодекагидропиразино[1,2-a]индол-2-ил]пентаноат] [129970-98-5].

Примесь H: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(5RS)-4-оксо-5-пропил-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)имидазолидин-1-ил]пропаноил]оксагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [353777-64-7].

Примесь K: (3S,5aS,9aS,10aS)-3-метилдекагидропиразино[1,2-a]индол-1,4-дион.

Изократический этап изложен для хроматографической системы с объемом задержки (D) 2 мл. Если D отличен от 2 мл, следует скорректировать времена градиента на величину t, рассчитываемую по формуле:

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Периндоприл - 1 (около 25 мин); примесь B - около 0,68; примесь K - около 0,72; примесь E - около 1,2; примесь F - около 1,6; примесь H - около 1,8 (выходит в виде одного или двух пиков).

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, E, F, H и K используют хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу периндоприла для идентификации пиков, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примесей B и K должно быть не менее 3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси E не должна превышать 0,8 площади пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%);

- площадь пика примеси B не должна превышать 0,6 площади пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика каждой из примесей F и H не должна превышать 0,4 площади пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 1,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,08 мг периндоприла C₁₉H₃₂N₂O₅·C₄H₁₁N.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке в защищенном от света месте.