"ФС.2.1.0204. Фармакопейная статья. Фуросемид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

5-Сульфамоил-2-[(фуран-2-илметил)амино]-4-хлорбензойная кислота.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% фуросемида C₁₂H₁₁ClN₂O₅S в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

<*> Растворяется в разбавленных растворах щелочей.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции - в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фуросемида.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в натрия гидроксида растворе 0,1 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора натрия гидроксида раствором 0,1 М до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 228 нм, 270 нм и 333 нм. В качестве раствора сравнения используют натрия гидроксида раствор 0,1 М. Отношение значений оптической плотности A₂₇₀/A₂₂₈ должно быть от 0,52 до 0,57.

3. Качественная реакция. 0,05 г субстанции растворяют в 2 мл спирта 96% и прибавляют 25 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М. Колбу накрывают часовым стеклом и нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 мин. Раствор охлаждают, прибавляют 15 мл натрия гидроксида раствора 1 М, 3 мл натрия нитрита раствора 0,1 М и выдерживают в течение 3 мин, затем прибавляют 1 мл сульфаминовой кислоты раствор 3% и 1 мл нафтилэтилендиамина дигидрохлорида водного раствора 0,5%; должно появиться фиолетово-красное окрашивание.

Температура плавления. От 204 до 209 °C (с разложением, ОФС "Температура плавления").

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г в 10 мл спирта 96% должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", должна выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза (ПФ). 0,2 г калия фосфата дигидрофосфата и 0,25 г цетримида растворяют в 70 мл воды, доводят значение pH аммиака раствором до 7,0 и прибавляют 30 мл пропанола.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора, 1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 5-сульфамоил-4-[(фуран-2-илметил)амино]-2-хлорбензойная кислота [4818-59-1].

Примесь B: 5-сульфамоил-2,4-дихлорбензойная кислота.

Примесь C: 2-амино-5-сульфамоил-4-хлорбензойная кислота.

Примесь D: 5-сульфамоил-2,4-бис[(фуран-2-илметил)амино]бензойная кислота.

Примесь E: 2,4-дихлорбензойная кислота.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фуросемид - 1 (около 7,5 мин); примесь C - около 0,5; примесь B - около 0,6; примесь A - около 0,8; примесь E - около 1,3; примесь D - около 1,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси A и фуросемида должно быть не менее 4,0;

- фактор асимметрии (A_S) пиков фуросемида и примеси A должен быть не более 1,8;

- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков фуросемида и примеси A должно быть не более 5,0% (6 введений);

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика примеси A на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (не более 0,25%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в два раза превышать площадь пика примеси A на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика примеси A на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (менее 0,025%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,03% (ОФС "Сульфаты"). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании "Хлориды".

Хлориды. Не более 0,02% (ОФС "Хлориды"). 1 г субстанции встряхивают с 30 мл воды в течение 1 мин и фильтруют. Для определения используют 3 мл фильтрата, разведенного водой до объема 10 мл.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,4 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины") Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 10 мг фуросемида, растворяя сначала в 0,2 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, а затем доводят общий объем до 1 мл водой для БЭТ.

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 20 мл диметилформамида и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют с индикатором (0,2 мл бромтимолового синего раствора 1% в диметилформамиде) до перехода желтой окраски в зеленую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 33,07 мг фуросемида C₁₂H₁₁ClN₂O₅S.

В защищенном от света месте.