"ФС.2.1.0202. Фармакопейная статья. Флуконазол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% флуконазола C₁₃H₁₂F₂N₆O в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм. Гигроскопичен.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в ацетоне, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца флуконазола.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец флуконазола растворяют в минимальном объеме метиленхлорида, выпаривают досуха и снимают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимость 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 340 нм должен иметь максимумы при 261 нм, 267 нм и минимум при 265 нм. В качестве раствора сравнения используют спирт 96%

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10,0 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил-аммония формиата раствор 0,01 М 140:860.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для идентификации пика примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца флуконазола для идентификации пика примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси C (А). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси C, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси C (Б). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл раствора стандартного образца примеси C (А) и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл раствора стандартного образца примеси C (А), прибавляют 1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: (2RS)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1H-1,2,4-триазол-4-ил)пропан-2-ол [89429-59-4].

Примесь B: 1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-фторфенил]пропан-2-ол) [871550-15-1].

Примесь C: 1,1'-(1,3-фенилен)ди-1H-1,2,4-триазол [514222-44-7].

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для идентификации пика примеси A, раствор стандартного образца примеси B, раствор стандартного образца примеси C (Б), раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Флуконазол - 1 (около 11 мин); примесь B - около 0,4; примесь A - около 0,5; примесь C - около 0,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации пика примеси A и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу флуконазола для идентификации пика. Для идентификации пика примеси B используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора стандартного образца примеси B. Для идентификации примеси C используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора стандартного образца примеси C (Б).

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси C и флуконазола должно быть не менее 3,0;

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%);

- площадь пика примеси B не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси B (не более 0,3%);

- площадь пика примеси C не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси C (Б) (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 1,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001% (ОФС "Тяжелые металлы", метод 2). Растворяют 2 г субстанции в 20 мл смеси вода-метанол 15:85.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,4 ЕЭ на 1 мг флуконазола (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 15,31 мг флуконазола C₁₃H₁₂F₂N₆O.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.