"ФС.3.1.0140.22. Фармакопейная статья. Золедроновая кислота, раствор для инфузий"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 N 246)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание")

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат золедроновая кислота, раствор для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС "Лекарственные формы для парентерального применения" и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 95,0% и не более 105,0% от заявленного количества золедроновой кислоты C₅H₁₀N₂O₇P₂.

Описание. Прозрачная бесцветная жидкость.

Подлинность. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика золедроновой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца золедроновой кислоты (раздел "Количественное определение").

Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность. Препарат должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH. От 6,0 до 7,0 (ОФС "Ионометрия", метод 3).

Механические включения. Видимые. В соответствии с ОФС "Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах".

Невидимые. В соответствии с ОФС "Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения".

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Во избежание сорбции золедроновой кислоты на стекле, для приготовления, хранения и ввода в инжектор растворов, содержащих золедроновую кислоту, используют полимерную посуду. Использование стеклянных мерных колб допустимо при условии, что полученные растворы переносят в полимерные емкости сразу после приготовления.

Раствор натрия эдетата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,372 г натрия эдетата дигидрата, растворяют в 5 мл натрия гидроксида раствора 2 М и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 7,1 г натрия дигидрофосфата дигидрата и 4,5 г тетрагексиламмония гидросульфата, прибавляют 800 мл воды и 100 мл ацетонитрила, перемешивают до растворения, прибавляют 2 мл раствора натрия эдетата, доводят pH раствора натрия гидроксида раствором 2 М до 7,90 +/- 0,05 и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. При необходимости препарат разводят водой до концентрации золедроновой кислоты 0,04 мг/мл.

Раствор стандартного образца золедроновой кислоты. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл раствора стандартного образца золедроновой кислоты (раздел "Количественное определение") и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл раствора А и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг стандартного образца примеси D золедроновой кислоты ((1H-имидазол-1-ил)уксусная кислота, CAS 22884-10-2), растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора испытуемым раствором до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл раствора А и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца золедроновой кислоты и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Золедроновая кислота - 1 (около 19 мин); примесь D - около 0,20.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси D и золедроновой кислоты должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика золедроновой кислоты должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора стандартного образца золедроновой кислоты:

- фактор асимметрии пика (A_S) золедроновой кислоты должен быть не более 2,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика золедроновой кислоты должно быть не более 5,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику золедроновой кислоты, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Содержание любой примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика золедроновой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца золедроновой кислоты;

a₀ - навеска стандартного образца золедроновой кислоты, мг;

F - фактор разведения испытуемого раствора;

P - содержание золедроновой кислоты в стандартном образце золедроновой кислоты, %.

L - заявленное количество золедроновой кислоты в препарате, мг/мл.

- примесь D - не более 0,5%;

- любая другая примесь - не более 0,5%;

- сумма примесей - не более 1,0%.

Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС "Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения").

Бактериальные эндотоксины. Не более 43,7 ЕЭ на 1 мг золедроновой кислоты (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС "Стерильность").

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Подвижная фаза (ПФ). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 6,2 г динатрия гидрофосфата дигидрата и 5,1 г тетрабутиламмония гидросульфата, прибавляют 800 мл воды и 100 мл ацетонитрила, перемешивают до растворения, прибавляют 2 мл раствора натрия эдетата, доводят pH раствора натрия гидроксида раствором 2 М до 7,90 +/- 0,05 и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца золедроновой кислоты. Около 10,7 мг (точная навеска) стандартного образца золедроновой кислоты моногидрата помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца золедроновой кислоты и испытуемый раствор.

На хроматограмме раствора стандартного образца золедроновой кислоты:

- фактор асимметрии пика (A_S) золедроновой кислоты должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика золедроновой кислоты должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику золедроновой кислоты, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Содержание золедроновой кислоты C₅H₁₀N₂O₇P₂ в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика золедроновой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика золедроновой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца золедроновой кислоты;

a₀ - навеска стандартного образца золедроновой кислоты моногидрата, мг;

F - фактор разведения испытуемого раствора;

P - содержание золедроновой кислоты в стандартном образце золедроновой кислоты моногидрата, %.

L - заявленное количество золедроновой кислоты в препарате, мг/мл.

Хранение. В защищенном от света месте.