"ФС.2.1.0128.18. Фармакопейная статья. Мельдоний"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% мельдония C₆H₁₄N₂O₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Бесцветные или белые кристаллы, белый или почти белый кристаллический порошок со слабым запахом; очень гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, метаноле, легко растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца мельдония дигидрата или рисунку (Приложение).

2. Качественная реакция. 50 мг субстанции растворяют в 3 мл воды, прибавляют 1 мл реактива Драгендорфа и перемешивают; должен образоваться оранжевый осадок.

Температура плавления. От 85 до 90 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH. От 7,5 до 8,3 для субстанции, предназначенной для приготовления лекарственных препаратов для парентерального применения; от 7,5 до 9,0 для субстанции, предназначенной для приготовления препаратов для перорального применения (10% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные соединения. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Вода для хроматографии-гептафтормасляная кислота 999:1.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол-гептафтормасляная кислота 999:1.

Испытуемый раствор. Около 20 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до 20,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца каждой из примесей A, B, C, D, E и F растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 100,0 мл.

Примечание.

Примесь A: триметиламмония бромид, CAS 2840-24-6;

примесь B: 1,1,1-триметилгидразин-1-ия бромид, CAS 34810-18-9;

примесь C: 1,1,1-триметил-2-(3-метокси-3-оксопропил)гидразин-1-ия бромид, CAS 106966-25-0;

примесь D: 1,1,1-триметил-2-(3-оксо-3-этоксипропил)гидразин-1-ия бромид, CAS 76144-84-8;

примесь E: 1,1,1-триметил-2-[3-оксо-3-(пропан-2-илокси)пропил]гидразин-1-ия бромид, CAS 1093122-25-8;

примесь F: 1,1-диметил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ий-3-олат, PubChem CID: 12276904.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФА до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 20,0 мл.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы с использованием раствора сравнения А определяется в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующими уточнениями:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси A должно быть не менее 10, для пика примесей B и F - не менее 50, для пика примеси C - не менее 200, для пика примеси D и E - не менее 1000;

- относительное стандартное отклонение площадей пиков A, B, C, D и E должно быть не более 10,0% (6 определений).

Содержание каждой идентифицируемой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения А;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца соответствующей примеси, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из неидентифицированных примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б.

- примеси A, B, C, D, E, F - не более 0,15% каждой;

- любая другая единичная примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

Вода. Не менее 19,7% и не более 21,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"), 0,5 г субстанции растворяют в 25 мл воды. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС "Сульфаты", метод 1). Для определения используют 10 мл раствора, полученного в испытании "Хлориды".

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 100 мг/мл, а затем разводят его в 100 раз водой для ЛАЛ-теста.

--------------------------------

<*> Контроль по показателю качества "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") или с индикатором - 0,1 мл 0,5% раствора кристаллического фиолетового - до перехода окраски в голубовато-зеленую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М хлорной кислоты соответствует 14,62 мг мельдония C₆H₁₄N₂O₂.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.