"ФС.2.1.0128. Фармакопейная статья. Мельдоний дигидрат. Мельдоний"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

3-(2,2,2-Триметилгидразин-2-ий-1-ил)пропаноат дигидрат.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% мельдония C₆H₁₄N₂O₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Бесцветные или белые кристаллы, белый или почти белый кристаллический порошок со слабым запахом.

<*> Очень гигроскопичен.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в метаноле и в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца мельдония дигидрата.

2. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 3 мл воды, прибавляют 1 мл реактива Драгендорфа и перемешивают; должен образоваться осадок оранжевого цвета.

Температура плавления. От 85 до 90 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 7,5 до 8,3 для субстанции, предназначенной для приготовления лекарственных препаратов для парентерального применения; от 7,5 до 9,0 для субстанции, предназначенной для приготовления препаратов для перорального применения (10% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Гептафтормасляная кислота - вода для хроматографии 1:999.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Гептафтормасляная кислота - метанол 1:999.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца каждой из примесей A, B, C, D, E и F, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь A: триметиламмония бромид [2840-24-6].

Примесь B: 1,1,1-триметилгидразин-1-ия бромид [34810-18-9].

Примесь C: 1,1,1-триметил-2-(3-метокси-3-оксопропил)гидразин-1-ия бромид [106966-25-0].

Примесь D: 1,1,1-триметил-2-(3-оксо-3-этоксипропил)гидразин-1-ия бромид [76144-84-8].

Примесь E: 1,1,1-триметил-2-[3-оксо-3-(пропан-2-илокси)пропил]гидразин-1-ия бромид [1093122-25-8].

Примесь F: 1,1-диметил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ий-3-олат [60250-35-3].

Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Мельдоний - 1 (около 9 мин); примесь F - около 0,7; примесь B - около 0,8; примесь A - около 0,9; примесь C - около 1,5; примесь D - около 1,8; примесь E - около 2,0.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси A должно быть не менее 10, для каждого из пиков примеси B и примеси F - не менее 50, для пика примеси C - не менее 200, для каждого из пиков примеси D и примеси E - не менее 1000;

- относительное стандартное отклонение площадей пиков A, B, C, D и E должно быть не более 10,0% (6 введений).

Содержание каждой идентифицируемой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле (1):

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения А;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца соответствующей примеси, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле (2):

где S₁ - площадь пика каждой из неидентифицированных примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б.

- примеси A, B, C, D, E, F - не более 0,15% каждой;

- любая другая единичная примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

Вода. Не менее 19,7% и не более 21,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"). Растворяют 0,5 г субстанции в 25 мл воды. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС "Сульфаты", метод 1). Для определения используют 10 мл раствора, полученного в испытании "Хлориды".

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1/2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 100 мг/мл, а затем разводят его в 100 раз водой для ЛАЛ-теста.

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") или с индикатором (0,1 мл 0,5% раствора кристаллического фиолетового) до перехода окраски в голубовато-зеленую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М хлорной кислоты соответствует 14,62 мг мельдония C₆H₁₄N₂O₂.

В герметично укупоренной упаковке.