"ФС.2.1.0212.18. Фармакопейная статья. Цефотаксим натрия. Цефотаксим"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-[(ацетилокси)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат натрия

Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% в пересчете на безводное вещество.

Описание. Белый или светло-желтый гигроскопичный порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в метаноле.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца цефотаксима.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца цефотаксима ("Родственные примеси").

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А или Б на натрий (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Удельное вращение. От +58,0 до +64,0° в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в воде, ОФС "Поляриметрия").

Прозрачность раствора. Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей"). К 10 мл полученного раствора прибавляют 1 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор должен остаться прозрачным.

Оптическая плотность раствора. Оптическая плотность 10% раствора субстанции в воде при длине волны 430 нм не должна превышать 0,40 (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

pH. От 4,5 до 6,5 (10% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Вода. Не более 3,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Удельный показатель поглощения. от 360 до 390 при длине волны 235 нм. Около 20 мг (точная навеска) субстанции растворяют в воде и доводят водой до 100,0 мл. 10,0 мл полученного раствора доводят водой до 100,0 мл.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы субстанции и стандартов используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Раствор динатрия гидрофосфата 7,1 г/л, доведенный фосфорной кислотой до pH 6,25.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Растворитель. ПФА - ПФБ 86:14.

Испытуемый раствор. Около 40 мг (точная навеска) субстанции растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. Растворяют 8,0 мг стандартного образца цефотаксима кислоты C₁₆H₁₇N₅O₈S₂ в 10,0 мл растворителя.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят растворителем до 100,0 мл.

Раствор сравнения В. К 4,0 мл испытуемого раствора прибавляют 1,0 мл разведенной хлористоводородной кислоты 7,3%. Раствор нагревают при 40 °C в течение 2 ч. К раствору прибавляют 5,0 мл фосфатного буферного раствора pH 6,6 и 1,0 мл 8,5% раствора натрия гидроксида.

Раствор сравнения Г. Растворяют 4 мг стандартного образца цефотаксима для идентификации пиков, содержащего примеси A, B, C, E и F, в 5,0 мл растворителя.

Примечание.

Примесь A: (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (CAS 65052-63-3);

примесь B: (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-(гидроксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (CAS 66340-28-1);

примесь C: (6R,7R)-3-[(ацетилокси)метил]-7-[(2Z)-2-(метоксиимино)-2-(2-формамидо-1,3-тиазол-4-ил)ацетамидо]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (CAS 66403-32-5);

примесь E: (2Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-N-[(5aR,6R)-1,7-диоксо-1,4,6,7-тетрагидро-3H,5aH-азето[2,1-b]фуро[3,4-d][1,3]тиазин-6-ил]-2-(метоксиимино)ацетамид (CAS 66340-33-8);

примесь F: (6R,7R)-7-[(2Z)-2-[2-({[(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-амино-1,3-тизол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-[(ацетилокси)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (CAS 175032-97-0).

Примечание. Растворы субстанции и стандартов используют свежеприготовленными.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения Б, В и Г.

На хроматограмме раствора сравнения В:

- разрешение (R) между пиками цефотаксима и примеси E должно быть не менее 3,5;

- фактор асимметрии (As) пика цефотаксима должен быть не более 2,0.

Идентификация примесей. Хроматограммы раствора сравнения Г и прилагаемая к стандартному образцу хроматограмма цефотаксима для идентификации примесей используются для идентификации пиков примесей A, B, C, E и F.

Относительные времена удерживания компонентов. Цефотаксим - 1 (около 13 мин); примесь B - около 0,3; примесь A - около 0,5; примесь E - около 0,6; примесь C - около 1,9; примесь D - около 2,3; примесь F - около 2,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь каждого пика примеси A, B, C, D, E и F должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более, чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 3,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002%. Определение проводят методом газовой хроматографии (ОФС "Газовая хроматография").

Раствор внутреннего стандарта. Около 50 мг (точная навеска) нафталина растворяют в 50,0 мл циклогексана. Доводят 5,0 мл полученного раствора циклогексаном до 100,0 мл.

Испытуемый раствор. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции помещают в пробирку с притертой стеклянной пробкой, прибавляют 5,0 мл 1 М раствора натрия гидроксида и 1,0 мл раствора внутреннего стандарта. Пробирку закрывают пробкой и энергично встряхивают в течение 1 мин. При необходимости центрифугируют и используют надосадочный слой.

Раствор сравнения. Около 50 мг (точная навеска) N,N-диметиланилина смешивают с 2,0 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 20,0 мл воды, встряхивают до растворения и доводят водой до 50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят водой до 250 мл. 1,0 мл полученного раствора помещают в пробирку с притертой стеклянной пробкой, прибавляют 5,0 мл 1 М раствора натрия гидроксида и 1,0 мл раствора внутреннего стандарта. Пробирку закрывают пробкой и энергично встряхивают в течение 1 мин. При необходимости центрифугируют и используют надосадочный слой.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Отношение площади пика N,N-диметиланилина к площади пика нафталина на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более соответствующего отношения на хроматограмме раствора сравнения.

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,5% (ОФС "Определение 2-этилгексановой кислоты").

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС "Аномальная токсичность"). Тест-доза - 50 мг субстанции в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,05 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС "Стерильность").

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор сравнения А и испытуемый раствор.

Содержание цефотаксима натрия C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂ в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика цефотаксима на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика цефотаксима на хроматограмме раствора сравнения А;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца цефотаксима кислоты, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание цефотаксима кислоты C₁₆H₁₇N₅O₈S₂ в стандартном образце, %.

1,048 - коэффициент пересчета цефотаксима кислоты в цефотаксим натрия

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.