"ФС.2.1.0017.15. Фармакопейная статья. Индапамид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

N-[(2RS)-2-Метил-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]-3-сульфамоил-4-хлорбензамид

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% индапамида C₁₆H₁₆ClN₃O₃S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в спирте 96%, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца индапамида.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в спирте 96% в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум и плечи при тех же длинах волн, что и спектр аналогичного раствора стандартного образца индапамида (соответственно при 242 нм, при 279 нм и 287 нм).

Угол вращения. От -0,02° до +0,02° (1% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС "Поляриметрия").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы защищают от света и используют сразу же после приготовления или хранят при температуре 4 °C не более суток.

Раствор натрия эдетата. 0,2 г натрия эдетата растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 1 л.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная-ацетонитрил-метанол-раствор натрия эдетата 0,1:17,5:17,5:65.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил-метанол 1:1 и доводят объем раствором натрия эдетата до метки.

Стандартный раствор А. Около 30 мг (точная навеска) стандартного образца примеси В (N-(2-метилиндол-1-ил)-3-сульфамоил-4-хлорбензамид, CAS 63968-75-2) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 35 мл смеси ацетонитрил - метанол 1:1 и доводят объем раствором натрия эдетата до метки. 1,0 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 35 мл смеси ацетонитрил - метанол 1:1 и доводят объем раствором натрия эдетата до метки.

Стандартный раствор Б. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора смесью ацетонитрил - метанол - раствор натрия эдетата 17,5:17,5:65 до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора смесью ацетонитрил - метанол - раствор натрия эдетата 17,5:17,5:65 до метки.

Стандартный раствор В. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца индапамида помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил - метанол 1:1 и доводят объем раствором натрия эдетата до метки.

Стандартный раствор Г. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца индапамида и около 45 мг (точная навеска) стандартного образца метилнитрозоиндолина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 17,5 мл смеси ацетонитрил-метанол 1:1 и доводят объем раствором натрия эдетата до метки.

Колонку уравновешивают ПФ до достижения стабильной базовой линии.

Вводят в хроматограф по 10 мкл испытуемого раствора и каждого из стандартных растворов. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 2,5 раза превышать время удерживания основного пика. Чувствительность настраивают таким образом, чтобы высота основного пика на хроматограмме стандартного раствора В была не менее 15% полной шкалы прибора.

- На хроматограмме стандартного раствора Г разрешение (R) между пиком индапамида и метилнитрозоиндолина должно быть не менее 4,0;

- на хроматограмме стандартного раствора В отношение сигнал/шум для пика индапамида должно быть не менее 6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси В должна быть не более площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора А (не более 0,3%);

- площадь любого дополнительного пика должна быть не более площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора Б (не более 0,1%);

- суммарная площадь всех дополнительных пиков не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора Б (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора Б (0,05%).

Метилнитрозоиндолин. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор pH 2,8. 1,5 г триэтиламина растворяют в 900 мл воды, прибавляют фосфорную кислоту концентрированную до pH 2,8 +/- 0,1 и доводят объем раствора водой до 1000 мл.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - тетрагидрофуран - буферный раствор pH 2,8 7:20:73.

Раствор метилнитрозоиндолина. Около 1,25 мг (точная навеска) стандартного образца метилнитрозоиндолина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор сравнения. 25 мг субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 1,0 мл раствора метилнитрозоиндолина и доводят объем раствора водой до метки. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °C и фильтруют.

Испытуемый раствор. 25 мг субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 1,0 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °C и фильтруют.

Примечание.

Метилнитрозоиндолин: [(2RS)-2-метил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1H-индол, CAS 85440-79-5.

Хроматографируют раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

- отношение p/v (отношение высоты пика метилнитрозоиндолина к высоте нижней точки кривой, соединяющей пик метилнитрозоиндолина с пиком индапамида) должно быть не менее 6,7;

- отношение сигнал/шум для пика метилнитрозоиндолина должно быть не менее 3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика метилнитрозоиндолина должна быть не более разности площадей пиков метилнитрозоиндолина на хроматограммах раствора сравнения и испытуемого раствора (0,0005%).

Вода. Не более 3,0% (ОФС "Определение воды"). Для определения используют около 0,1 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, 10 мл смеси хлороформ - метанол 9:1.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе "Родственные примеси".

Хроматографируют испытуемый раствор и стандартный раствор В, время удерживания основного пика должно быть около 10 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения В:

- фактор асимметрии пика индапамида должен быть не более 2,0;

- эффективность хроматографической колонки, рассчитанная по пику индапамида, должна быть не менее 5000 теоретических тарелок;

- относительное стандартное отклонение площади пика индапамида должно быть не более 2,0%.

Содержание индапамида C₁₆H₁₆ClN₃O₃S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика индапамида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика индапамида на хроматограмме стандартного раствора В;

a₁ - навеска субстанции, г;

a₀ - навеска стандартного образца индапамида, г;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание индапамида в стандартном образце, %.

Хранение. В плотно закрытой упаковке, в защищенном от света месте.