"ФС.2.1.0017. Фармакопейная статья. Индапамид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-[(2RS)-2-Метил-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]-3-сульфамоил-4-хлорбензамид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% индапамида C₁₆H₁₆ClN₃O₃S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в спирте 96%, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца индапамида.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 242 нм и плечо в интервале от 279 до 287 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Оптическое вращение. От -0,02° до +0,02° (1% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС "Оптическое вращение").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °C не более суток и защищают от света.

Раствор динатрия эдетата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,2 г динатрия эдетата, растворяют в воде и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная - ацетонитрил - метанол - раствор натрия эдетата 1:175:175:650.

Растворитель. Ацетонитрил - метанол 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 17,5 мл растворителя и доводят объем раствором динатрия эдетата до метки.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в 35 мл растворителя и доводят объем раствором динатрия эдетата до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл переносят 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 35 мл растворителя и доводят объем раствором динатрия эдетата до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 17,5 мл растворителя и доводят объем раствора раствором динатрия эдетата до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора, прибавляют 7 мл растворителя и доводят объем раствора раствором динатрия эдетата до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца индапамида и 45 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в 17,5 мл растворителя и доводят объем раствора раствором динатрия эдетата до метки.

Примечание

Примесь A (метилнитрозоиндолин): (2RS)-2-метил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1H-индол [85440-79-5].

Примесь B: N-(2-метил-1H-индол-1-ил)-3-сульфамоил-4-хлорбензамид [63968-75-2].

Колонку уравновешивают ПФ до достижения стабильной базовой линии.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси B, раствор стандартного образца индапамида, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Индапамид - 1 (около 11 мин); примесь A - около 1,4; примесь B - около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками индапамида и примеси A должно быть не менее 4,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси B не должна превышать площадь пика индапамида на хроматограмме раствора стандартного образца примеси B (не более 0,3%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика индапамида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков любых других примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика индапамида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика индапамида на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Метилнитрозоиндолин. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы защищают от света.

Буферный раствор pH 2,8. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,5 г триэтиламина, растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 2,8 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - тетрагидрофуран - буферный раствор pH 2,8 70:200:730.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в 1,0 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. Полученный раствор встряхивают в течение 15 мин, выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °C и фильтруют.

Раствор стандартного образца метилнитрозоиндолина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца метилнитрозоиндолина, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в 1,0 мл раствора стандартного образца метилнитрозоиндолина и доводят объем раствора водой до метки. Полученный раствор встряхивают в течение 15 мин, выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °C и фильтруют.

Примечание

Метилнитрозоиндолин: [(2RS)-2-метил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1H-индол [85440-79-5].

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками метилнитрозоиндолина и индапамида должно быть не менее 6,7;

- отношение сигнал/шум для пика метилнитрозоиндолина должно быть не менее 3.

Допустимое содержание примеси. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси метилнитрозоиндолина не должна превышать разницу площадей пиков метилнитрозоиндолина на хроматограммах раствора сравнения и испытуемого раствора (не более 0,0005%).

Примесь C. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Раствор динатрия эдетата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,2 г динатрия эдетата, растворяют в воде, прибавляют 1,5 мл уксусной кислоты безводной и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - раствор динатрия эдетата 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 75 мг субстанции, растворяют в 7,5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца примеси C индапамида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 9,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C индапамида, растворяют в 1 мл воды, прибавляют 6,0 мл ацетонитрила и доводят водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 7,5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси C индапамида, прибавляют 3,0 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси C индапамида и доводят объем раствора испытуемым раствором до метки.

Примечание

Примесь C: (2RS)-2-метил-2,3-дигидро-1H-индол-1-амин [31529-46-1].

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Индапамид - 1 (около 1,3 мин); примесь C - около 0,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примеси C используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (Rs) между пиками примеси C и пиком индапамида должно быть не менее 4,0;

- отношение сигнал/шум для пика примеси C должно быть не менее 20.

Содержание примеси C в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси C на хроматограмме раствора сравнения;

S₀ - площадь пика примеси C на хроматограмме раствора; стандартного образца примеси C индапамида;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси C, мг;

P - содержание примеси C в фармакопейном стандартном образце примеси C, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

- примесь C - не более 0,06%.

Вода. Не более 3,0% (ОФС "Определение воды"). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, 10 мл смеси хлороформ - метанол 9:1.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола" с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца индапамида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца индапамида, растворяют в 7 мл растворителя и доводят объем раствора раствором динатрия эдетата до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца индапамида и испытуемый раствор.

Время удерживания соединений: Индапамид - около 11 мин.

Содержание индапамида C₁₆H₁₆ClN₃O₃S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика индапамида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика индапамида на хроматограмме раствора стандартного образца индапамида;

a₁ - навеска субстанции, г;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца индапамида, г;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце индапамида, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.