"ФС.2.1.0111.18. Фармакопейная статья. Клопидогрела сульфат. Клопидогрел"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% клопидогрела сульфата C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок. Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, практически нерастворим в циклогексане.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца клопидогрела.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец клопидогрела растворяют по отдельности в минимальных объемах этанола безводного, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на сульфаты (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции. Требуется замена растворителя после каждого титрования.

Удельное вращение. От +54,0 до +58,0 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС "Поляриметрия").

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ с внутренней нормализацией (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Безводный этанол-гептан 15:85.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 25,0 мл безводного этанола и доводят объем раствора гептаном до 50,0 мл.

Раствор сравнения. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца клопидогрела для проверки пригодности системы, содержащий 2S-изомер (примесь B) и 2R-изомер (примесь C), растворяют в 2,5 мл безводного этанола и прибавляют к нему 2,5 мл гептана.

Примечание.

Примесь B: метил[(2S)-(2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-6-ил)ацетат], CAS 1396841-05-6;

примесь C: метил[(2R)-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)(2-хлорфенил)ацетат], CAS 120202-71-3.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения разрешение между пиками примесей B и C должно быть не менее 2,0.

Идентификация примесей. Хроматограмма, прилагаемая к стандартному образцу клопидогрела для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмма раствора сравнения используются для идентификации пиков примесей B и C.

Относительные времена удерживания соединений. Клопидогрел - 1 (около 18 мин); примесь C - около 0,6; примесь B - около 0,7.

Допустимое содержание примесей. Примесь C - не более 0,5%.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. 0,96 г натрия пентансульфоната моногидрата растворяют в 800 мл воды, доводят pH раствора до 2,5 +/- 0,1 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объем раствора до 1000 мл.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол-буферный раствор 5:95.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол-ацетонитрил 5:95.

Смесь растворителей. ПФА-ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. Около 65 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 10,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения А. Около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A растворяют в 25,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения Б. Около 32 мг (точная навеска) стандартного образца клопидогрела для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси B и C, растворяют в 3,0 мл смеси растворителей и прибавляют 0,5 мл раствора сравнения А, доводят смесью растворителей до объема 5,0 мл.

Раствор сравнения В. 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 20,0 мл.

Примечание.

Примесь A: (2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)уксусная кислота, CAS 144457-28-3.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения Б и В.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси B и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси B и пика клопидогрела относительно базовой линии должно быть не менее 10.

Идентификация примесей. Хроматограмма, прилагаемая к стандартному образцу клопидогрела для проверки пригодности хроматографической системы, и хроматограмма раствора сравнения Б используются для идентификации пиков примесей A и B.

Относительные времена удерживания компонентов. Клопидогрел - 1 (около 25 мин); примесь A - около 0,4; примесь B - около 1,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси B должна быть не более трехкратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,3%);

- площадь пика примеси A должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,05%).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,16 г (точная навеска) субстанции растворяют в смеси 10 мл ацетона, 10 мл метанола и 30 мл воды. Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование"). Во время титрования может наблюдаться образование осадка. Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 20,99 мг клопидогрела сульфата C₁₆H₁₈ClNO₆S₂.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.