"ФС.2.1.0111. Фармакопейная статья. Клопидогрела сульфат. Клопидогрел"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

Метил[(2S)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетата] сульфат (1:1).

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% клопидогрела сульфата C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, практически нерастворим в циклогексане.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1, снятый в диске с калия бромидом, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клопидогрела.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец клопидогрела растворяют по отдельности в минимальных объемах этанола безводного, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на сульфаты (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Удельное вращение. От +54,0 до +58,0 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС "Оптическое вращение").

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 5% в метаноле должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным и выдерживать сравнение с эталоном Y₆. (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Безводный этанол - гептан 15:85.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в 25 мл безводного этанола и доводят объем раствора гептаном до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клопидогрела, содержащего примеси B и C, растворяют в 2,5 мл безводного этанола и доводят объем раствора гептаном до метки.

Примечание

Примесь B: метил[(2S)-(2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-6-ил)ацетат] [1396841-05-6].

Примесь C: метил[(2R)-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)(2-хлорфенил)ацетат] [120202-71-3].

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клопидогрел - 1 (около 18 мин); примесь C - около 0,6; примесь B - около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B и C используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси C должно быть не менее 20.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение между пиками примесей B и C должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. Примесь C - не более 0,5%.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. Растворяют 0,96 г натрия пентансульфоната моногидрата в 800 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,5, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол - буферный раствор 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол - ацетонитрил 50:950.

Растворитель. ПФА - ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. Растворяют 65 мг субстанции в 10 мл растворителя.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A в 25 мл растворителя.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 32 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клопидогрела для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси B и C, растворяют в 3 мл растворителя и прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца примеси A, доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)уксусная кислота [144457-28-3].

Примесь B: Метил[(2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-6-ил)ацетат] [1396841-05-6].

Примесь C: Метил[(2R)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетат] [120202-69-9].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клопидогрел - 1 (около 25 мин); примесь A - около 0,4; примесь B - около 1,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и B используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси B и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси B и пика клопидогрела относительно базовой линии должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси B не должна превышать трехкратную площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика примеси A не должна превышать двукратную площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей, не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл ацетона, 10 мл метанола и 30 мл воды. Титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование"); во время титрования может наблюдаться образование осадка.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 20,99 мг клопидогрела сульфата C₁₆H₁₈ClNO₆S₂.

В защищенном от света месте.