"ФС.2.1.0022.15. Фармакопейная статья. Кеторолака трометамол. Кеторолак"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

(1RS)-5-Бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота - 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (1/1)

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в метиленхлориде.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кеторолака трометамола.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в метаноле в области длин волн от 210 до 350 нм должен иметь максимумы при 245 нм и 319 нм.

3. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Метиленхлорид - ацетон - уксусная кислота ледяная 95:5:2.

Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 2 мл смеси метиленхлорид - метанол 2:1.

Стандартный раствор. 0,01 г стандартного образца кеторолака трометамола растворяют в 2 мл смеси метиленхлорид - метанол 2:1.

На линию старта пластинки наносят по 40 мкл (200 мкг) испытуемого и стандартного растворов. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, опрыскивают 3% раствором нингидрина в спирте 96% и выдерживают при температуре 150 °C в течение 2 - 5 мин. После охлаждения пластинку просматривают при дневном свете.

На хроматограммах в точках нанесения испытуемого и стандартного растворов должны наблюдаться розовые или фиолетовые зоны адсорбции с желтой каймой (трометамол).

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,75 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

<*> Оптическая плотность раствора. Оптическая плотность раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", измеренная при длине волны 430 нм, должна быть не более 0,10 (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Прозрачность раствора", "Оптическая плотность раствора", "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанциях, предназначенных для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

pH. От 5,7 до 6,7 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ, используя хроматограмму испытуемого раствора, полученную в разделе "Количественное определение". Примеси "1-кетоаналога" (5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-он, CAS 113502-52-6) и "1-гидроксианалога" ((1RS)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-ол, CAS 154476-25-2) идентифицируют по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S_i - площадь пика примеси;

k_i - поправочный коэффициент для площади пика примеси (k_i = 0,52 для "1-кетоаналога", k_i = 0,67 для "1-гидроксианалога", k_i = 2,2 для примеси с относительным к кеторолаку временем удерживания 0,54, k_i = 0,91 для примеси с относительным временем удерживания 0,66);

S - площадь пика кеторолака.

Содержание примеси "1-кетоаналога" должно быть не более 0,1%, примеси "1-гидроксианалога" - не более 0,1%, любой другой единичной примеси - не более 0,5%. Суммарное содержание примесей не должно превышать 1,0%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5%. Около 1 г (точная навеска) субстанции сушат в вакууме при температуре 60 °C до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 5,8 ЕЭ на 1 мг кеторолака трометамола (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 30 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 500 раз.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. 5,75 г аммония фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят pH полученного раствора фосфорной кислотой до 3,0 +/- 0,1 и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода - тетрагидрофуран 7:3 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки. Раствор защищают от действия света.

Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода - тетрагидрофуран 7:3 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки. Раствор защищают от действия света.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В делительную воронку вместимостью 250 мл помещают 100 мл воды, прибавляют 100 мл метиленхлорида, 30 мг стандартного образца кеторолака трометамола и 1 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты, встряхивают и оставляют стоять до разделения слоев. Отделяют нижний органический слой и выдерживают на прямом солнечном свету в течение 10 - 15 мин. 1 мл полученного раствора высушивают досуха в токе воздуха или азота, сухой остаток растворяют в 1 мл смеси вода - тетрагидрофуран 7:3. Полученный раствор содержит кеторолак и продукты его разложения: "1-кетоаналог" и "1-гидроксианалог".

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый и стандартный растворы.

- На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками "1-гидроксианалога" и "1-кетоаналога" должно быть не менее 1,5;

- на хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение площади пика кеторолака должно быть не более 1,5%.

Относительные времена удерживания соединений. Кеторолак - 1 (8 - 12 мин), "1-гидроксианалог" - около 0,63, "1-кетоаналог" - около 0,89.

Содержание кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃ в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика кеторолака на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика кеторолака на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, г;

a₀ - навеска стандартного образца кеторолака трометамола, г;

W - потеря в массе при высушивании субстанции, %;

P - содержание основного вещества в стандартном образце кеторолака трометамола, %.

Хранение. В защищенном от света месте.