"ФС.2.1.0022. Фармакопейная статья. Кеторолака трометамол. Кеторолак"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1RS)-5-Бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота-2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (1:1).

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кеторолака трометамола.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор стандартного образца кеторолака трометамола. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца кеторолака трометамола, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 380 нм должен соответствовать спектру раствора стандартного образца кеторолака трометамола.

3. ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная-ацетон-метиленхлорид 2:5:95.

Растворитель. Метиленхлорид-метанол 2:1.

Испытуемый раствор. Растворяют 10 мг субстанции в 2,0 мл растворителя.

Раствор стандартного образца кеторолака трометамола. Растворяют 10 мг фармакопейного стандартного образца кеторолака трометамола в 2,0 мл растворителя.

На линию старта пластинки наносят по 40 мкл (200 мкг) испытуемого раствора и раствора стандартного образца кеторолака трометамола. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, опрыскивают нингидрина раствором 3% в спирте, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 150 °C в течение 2 - 5 мин и просматривают в видимом свете.

Результат. Основные зоны адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должны соответствовать зонам адсорбции кеторолака трометамола на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,75 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Оптическая плотность. Оптическая плотность раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", измеренная при длине волны 430 нм, не должна превышать 0,10 (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

pH раствора. От 5,7 до 6,7 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы, содержащие кеторолака трометамол и его примеси, защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 5,75 г аммония фосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислоты концентрированной до 3,00. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Тетрагидрофуран-буферный раствор 300:700.

Растворитель. Тетрагидрофуран-вода 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кеторолака трометамола. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца кеторолака трометамола, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного образца кеторолака трометамола для идентификации пиков примесей, содержащего примеси A, B, C и D, в 5,0 мл растворителя.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца кеторолака трометамола и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: [(1RS)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил](фенил)метанон [154476-25-2].

Примесь B: 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-он [113502-52-6].

Примесь C: (1RS)-6-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота [1026936-07-1].

Примесь D: (1RS)-5-бензоил-1-метокси-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота [1391053-45-4].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца кеторолака трометамола и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кеторолак - 1 (около 10 мин); примесь C - около 0,5; примесь A - около 0,6; примесь D - около 0,7; примесь B - около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кеторолака трометамола для идентификации пиков примесей.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кеторолака должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси B и кеторолака должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола:

- фактор асимметрии пика (A_S) кеторолака должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика кеторолака должно быть не более 5,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кеторолака, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A - 0,67; примесь B - 0,52; примесь C - 2,2.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, C и D не должна превышать площадь пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика кеторолака на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 60 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 5,8 ЕЭ на 1 мг кеторолака трометамола (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 30 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 500 раз.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,64 мг кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.