"ФС.2.1.0155.18. Фармакопейная статья. Пентоксифиллин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% пентоксифиллина C₁₃H₁₈N₄O₃ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в дихлорметане, растворим в воде, умеренно растворим в этаноле.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца пентоксифиллина.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр 0,0015% раствора субстанции в воде в области длин волн от 220 до 320 нм должен иметь максимум поглощения при 274 +/- 2 нм, минимум поглощения при 246 +/- 2 нм и плечо в интервале от 226 до 235 нм.

3. Качественная реакция. К 50 мг субстанции прибавляют 0,5 мл водорода пероксида, 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и выпаривают на водяной бане досуха. Образовавшийся желтовато-красный остаток охлаждают и прибавляют к нему 0,1 мл аммиака раствор разведенный 3,4%. Окраска остатка должна измениться на фиолетово-красную.

Температура плавления. От 103 до 107 °C (ОФС "Температура плавления"). Субстанцию предварительно высушивают при температуре 80 °C в течение 2 ч.

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

<*> Цветность раствора. 5 мл 2% раствора субстанции в воде должны быть бесцветными или выдерживать сравнение с эталоном Y₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей").

Кислотность. К 8 мл 5% раствора субстанции в воде прибавляют 50 мкл раствора бромтимолового синего 0,05%. Раствор должен быть зеленого или желтого цвета. Окраска раствора должна измениться на синюю от прибавления не более 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Раствор калия дигидрофосфата. 5,44 г калия дигидрофосфата растворяют в воде и доводят водой до 1000 мл.

Смесь растворителей. 250 мл раствора калия дигидрофосфата смешивают с 250 мл метанола.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол - раствор калия дигидрофосфата 30:70.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол - раствор калия дигидрофосфата 70:30.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в смеси растворителей и доводят смесью растворителей до 25,0 мл.

Раствор сравнения А. 2,0 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до 100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 100,0 мл.

Раствор сравнения Б. 10,0 мл раствора сравнения А доводят смесью растворителей до 50,0 мл.

Раствор сравнения В. 2 мг примеси C и 2 мг примеси F растворяют в 3 мл смеси растворителей, прибавляют 1 мл испытуемого раствора и доводят смесью растворителей до 10,0 мл.

Раствор сравнения Г. 5 мг примеси A, 5 мг примеси C и 5 мг примеси F растворяют в 3 мл смеси растворителей и доводят смесью растворителей до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 25,0 мл.

Примечание.

Примесь A: 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (теобромин), CAS 83-67-0;

примесь C: 1,3-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (теофиллин), CAS 58-55-9;

примесь F: 1,3,7-триметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (кофеин), CAS 58-08-2;

примесь J: 1-[(5E)-11-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-5-метил-7-оксоундец-5-ен-1-ил]-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион, CAS 874747-30-5.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б, В и Г.

Относительные времена удерживания компонентов. Пентоксифиллин - 1 (от 9 до 13 мин); примесь A - около 0,3; примесь C - около 0,4; примесь F - около 0,5; примесь J - около 1,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения В разрешение (R) между пиками примеси C и примеси F должно быть не менее 4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь каждого пика примесей A, C и F не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,1%);

- площадь пика примеси J не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,02%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Около 1,0 г (точная навеска) субстанции высушивают при температуре 80 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола") с использованием эталонного раствора 2.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"). 1,0 г субстанции растворяют в 25 мл воды и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 5 мл воды.

Сульфаты. Не более 0,02% (ОФС "Сульфаты"). Для анализа отбирают 10 мл фильтрата, полученного в испытании "Хлориды".

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,16 ЕЭ/мг (ОФС "Бактериальные эндотоксины".

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Прозрачность раствора", "Цветность раствора", "Бактериальные эндотоксины" и "Пирогенность" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Метанол - тетрагидрофуран - ацетонитрил - 0,1% (м/о) хлорная кислота 2:2,5:15:80.

Испытуемый раствор. 5 мг субстанции растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения. 5 мг стандартного образца пентоксифиллина растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до 100,0 мл.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 24 мг кофеина и 48 мг стандартного образца пентоксифиллина растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор сравнения и раствор для проверки пригодности хроматографической системы.

- на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками кофеина и пентоксифиллина должно быть не менее 10,0;

- на хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади основного пика должно быть не более 3,0% (6 определений).

Содержание пентоксифиллина C₃H₅N₃O₉ в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца пентоксифиллина, мг;

W - сумма потери в массе при высушивании и содержание остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание основного вещества в стандартном образце пентоксифиллина, %.

Хранение. В защищенном от света месте.