"ФС.2.1.0155. Фармакопейная статья. Пентоксифиллин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3,7-Диметил-1-(5-оксогексил)-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% пентоксифиллина C₁₃H₁₈N₄O₃ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в дихлорметане, растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца пентоксифиллина.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,015 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 320 нм (в кювете толщиной 1 см) должен иметь максимум при 274 нм, минимум при 246 нм и плечо в интервале от 226 до 235 нм.

3. Качественная реакция. К 50 мг субстанции прибавляют 0,5 мл водорода пероксида, 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и выпаривают на водяной бане досуха. Образовавшийся желтовато-красный остаток охлаждают и прибавляют к нему 0,1 мл аммиака раствора разведенного 3,4%. Окраска остатка должна измениться на фиолетово-красную.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 103 до 107 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1). Субстанцию предварительно высушивают при температуре 80 °C в течение 2 ч.

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным. (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. 5 мл 2% раствора субстанции в воде должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Y₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Кислотность или щелочность. К 8 мл 5% раствора субстанции в воде прибавляют 50 мкл раствора бромтимолового синего 0,05%. Раствор должен окраситься в зеленый или желтый цвет. Окраска должна измениться на синюю при прибавлении не более 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,44 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Смесь растворителей. 250 мл раствора калия дигидрофосфата смешивают с 250 мл метанола.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол - раствор калия дигидрофосфата 300:700.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол - раствор калия дигидрофосфата 700:300.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в смеси растворителей и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мг примеси C и 2,0 мг примеси F, растворяют в 3,0 мл смеси растворителей, прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения Г. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мг примеси A, 5,0 мг примеси C и 5,0 мг примеси F, растворяют в 3,0 мл смеси растворителей и доводят объем раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу объемом 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Примечание

Примесь A (теобромин): 3,7-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [83-67-0].

Примесь C (теофиллин): 1,3-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [58-55-9].

Примесь F (кофеин): 1,3,7-триметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [58-08-2].

Примесь J: 1,1'[(5E)-5-метил-7-оксоундец-5-ен-1,11-диил]бис(3,7-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [874747-30-5].

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б, В и Г.

Относительное время удерживания компонентов. Пентоксифиллин - 1 (от 9 до 13 мин); примесь A - около 0,3; примесь C - около 0,4; примесь F - около 0,5; примесь J - около 1,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения В разрешение (R_S) между пиками примеси C и примеси F должно быть не менее 4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, C и F не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,1%);

- площадь пика примеси J не должна превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,02%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы", в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола") с использованием эталонного раствора 2.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"). Растворяют 1,0 г субстанции в 25 мл воды и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 5 мл воды.

Сульфаты. Не более 0,02% (ОФС "Сульфаты"). Для анализа отбирают 10 мл фильтрата, полученного в испытании "Хлориды".

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,16 ЕЭ/мг (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 5 мл уксусной кислоты безводной, добавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 27,83 мг пентоксифиллина C₁₃H₁₈N₄O₃.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.