"ОФС.1.7.1.0014.18. Общая фармакопейная статья. Моноклональные антитела для медицинского применения"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том II")

Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на препараты моноклональных антител для медицинского применения, предназначенные для введения в организм человека с целью терапии и профилактики заболеваний.

Моноклональные антитела для медицинского применения представляют собой иммуноглобулины или фрагменты иммуноглобулинов, характеризующиеся строгой антигенной специфичностью и продуцируемые одним клоном клеток. Моноклональные антитела могут быть конъюгированы с другими веществами, в том числе с радиоактивными метками.

Моноклональные антитела получают с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной технологии, а также могут быть произведены с помощью других технологий.

Виды моноклональных антител:

Химерные моноклональные антитела, в которых вариабельные домены тяжелых и легких цепей иммуноглобулина человека замещены соответствующими доменами иммуноглобулина другого видового происхождения (преимущественно грызунов - мыши или крысы), обладающими требуемой антигенной специфичностью.

Гуманизированные моноклональные антитела, в которых три короткие гипервариабельные последовательности вариабельных доменов каждой цепи иммуноглобулина (участки, определяющие комплементарное связывание антигена - CDRs) имеют мышиное (или другое) происхождение и встроены в структуру вариабельных доменов иммуноглобулина человека. Другие изменения гипервариабельной последовательности могут быть введены для улучшения связывания антигена.

Рекомбинантные человеческие антитела, в которых вариабельные домены тяжелых и легких цепей иммуноглобулина человека комбинированы с константным регионом иммуноглобулина человека.

Требования, изложенные в настоящей общей фармакопейной статье, не распространяются на моноклональные антитела, которые используются в качестве реагентов при производстве других лекарственных препаратов, на моноклональные антитела, получаемые in vivo (в виде асцита) и моноклональные антитела, предназначенные для диагностических целей in vitro.

Требования к препаратам моноклональных антител для медицинского применения, могут быть дополнены с учетом специфических свойств лекарственного средства и технологии его производства.

Производство моноклональных антител должно осуществляться в условиях соблюдения правил надлежащей производственной практики. При изменениях производственного процесса, представляются доказательства сопоставимости продуктов до и после внесения изменений. Изменения не должны оказывать влияние на качество препарата и/или стабильность, и воспроизводимость процесса производства.

Безопасность препаратов моноклональных антител основывается на строгом контроле исходных материалов. При оценке рисков контаминации исходного сырья и исходных материалов животного происхождения или от человека особое внимание уделяется риску, связанному с контаминацией губчатой энцефалопатией животных (ОФС "Уменьшение риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных при применении лекарственных средств") и латентными вирусами (ОФС "Вирусная безопасность"). При производстве моноклональных антител следует учитывать качество исходных материалов, непосредственно контактирующих с технологическим оборудованием или продукцией.

При производстве моноклональных антител используют систему банков клеток (Главного банка клеток и Рабочего банка клеток), полученных из клонированных клеток. Используемые в процессе производства клетки и материалы биологического происхождения должны быть охарактеризованы в объеме и в соответствии с требованиями, изложенными в ОФС "Требования к клеточным культурам - субстратам производства биологических лекарственных препаратах" и ОФС "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК".

Стадии производственного процесса получения моноклональных антител должны быть охарактеризованы в соответствии с требованиями, изложенными в ОФС "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК". Если на одной производственной площадке производят различные моноклональные антитела, метод оценки подлинности должен быть способен однозначно идентифицировать каждое производимое моноклональное тело в присутствии остальных.

Требования к испытаниям фармацевтических субстанций моноклональных антител регламентируются нижеприведенными показателями, а также требованиями ОФС "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК".

Описание. Субстанция должна соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации.

Подлинность. Подтверждается комплексом взаимодополняющих методов (не менее 3), один из которых биологический - определение специфической активности, второй - пептидное картирование в соответствии с ОФС "Пептидное картирование", подтверждающий первичную аминокислотную последовательность, позволяющих специфически идентифицировать моноклональные антитела с использованием стандартных образцов. Подлинность моноклональных антител, помимо указанных методов, может быть подтверждена капиллярным электрофорезом, электрофорезом в полиакриламидном геле в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях, изоэлектрическим фокусированием, определением гликанового профиля и другими методами с доказанной специфичностью. Выбор метода испытания должен быть обоснован.

Если моноклональное антитело конъюгировано с химическим веществом (токсином, радиоактивной меткой и др.), должны быть приведены методики, специфического подтверждения подлинности связанного с антителом фрагмента

Для испытаний могут использоваться методы в соответствии с ОФС "Масс-спектрометрия", ОФС "Хроматография", ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография", ОФС "Электрофорез", ОФС "Капиллярный электрофорез", ОФС "Электрофорез в полиакриламидном геле", ОФС "Изоэлектрическое фокусирование", ОФС "Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот", ОФС "Метод иммуноферментного анализа" и другие валидированные методики.

Методики должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию

Прозрачность. Субстанция должна соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей".

Цветность. Субстанция должна соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Степень окраски жидкостей".

pH. Допустимый интервал значений pH указывается в фармакопейной статье и нормативной документации. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС "Ионометрия".

Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси. Чистота, родственные соединения и посторонние примеси оцениваются комплексом специфических (не менее 3) взаимодополняющих методов. Содержание родственных соединений и посторонних примесей может определяться методами электрофореза в полиакриламидном геле в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях; капиллярного электрофореза; изоэлектрофокусирования; высокоэффективной жидкостной хроматографии и другими валидированными методами, выбор которых должен быть обоснован. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Хроматография", ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография", ОФС "Капиллярный электрофорез", ОФС "Электрофорез в полиакриламидном геле", ОФС "Изоэлектрическое фокусирование".

Методики должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.

Гликановый профиль. Содержание гликанов должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение гликанового профиля основано на предварительном выделении гликанов (отличающихся по своей структуре), из моноклональных антител с последующим разделением их на группы и идентифицированием. Испытание проводится одним из методов: обращено-фазовой и ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографией, нормально-фазовой хроматографией, обращено-фазовой хроматографией с масс-спектрометрическим детектированием, электрофорезом с масс-спектрометрическим детектированием и другими валидированными методами. Методики должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.

Остаточные белки клетки-хозяина. Нормы содержания должны соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Остаточные белки клетки-хозяина определяют радиоиммунологическим или иммуноферментным методом. Методика определения приводится в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.

Остаточная ДНК штамма-продуцента. Содержание не должно превышать значений, установленных в фармакопейной статье или в нормативной документации. Определение проводят методом гибридизации с зондами, меченными биотином, дигоксигенином, другой меткой или другим валидированным методом, например, методом ПЦР или иммуноферментным методом (Treshold system).

Микробиологическая чистота. Субстанция до стерилизующей фильтрации должна соответствовать требованиям, предъявляемым к фармацевтическим субстанциям, предназначенным для приготовления лекарственных форм для парентерального применения. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной, если хранится после стерилизующей фильтрации. Испытания проводят методом прямого посева или методом мембранной фильтрации в соответствии с ОФС "Стерильность".

Бактериальные эндотоксины. Содержание бактериальных эндотоксинов должно соответствовать нормам, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Бактериальные эндотоксины".

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксична. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Аномальная токсичность".

Белок. Требования должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области" и ОФС "Определение белка" или в соответствии с валидированной методикой.

Вещества, вносимые в субстанцию. Определяют количественное содержание веществ, используемых в качестве стабилизатора (например, полисорбат). Содержание полисорбата должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Определение полисорбата проводится в случае, если в состав входят соединения указанного класса.

Содержание полисорбата определяется методами: обращено-фазовой хроматографии, газовой хроматографии, спектрометрии или иным валидированным методом. Методика должна быть приведена в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.

Количественное определение связанного с антителом фрагмента. Если моноклональное антитело конъюгировано с химическим веществом (токсином, радиоактивной меткой и др.), в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию должны быть указаны требования и приведены методики количественного определения связанного с антителом фрагмента.

Специфическая активность. Субстанция должна соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Методики должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.

Транспортирование и хранение. В герметичном контейнере при температуре, указанной в нормативной документации. Для замороженного раствора недопустимо повторное замораживание и оттаивание.

Лекарственные препараты моноклональных антител выпускают в лекарственных формах для парентерального применения:

- инъекционные и инфузионные формы (раствор для инъекций, раствор для инфузии, раствор для подкожного введения),

- концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных форм (концентрат для приготовления раствора для инфузий),

- твердые лекарственные формы, предназначенные для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий и др.)

Лиофилизат может выпускаться в комплекте с растворителем, разрешенным для медицинского применения, растворитель не должен влиять на качество препарата.

Описание. Приводится описание свойств соответствующей лекарственной формы лекарственного препарата. Для лиофилизата отдельно приводится описание восстановленного раствора.

Подлинность. Подтверждается комплексом взаимодополняющих методов. Один из методов - определение специфической активности, второй - пептидное картирование (ОФС "Пептидное картирование"), подтверждающий первичную аминокислотную последовательность и третьим - может быть один из методов, приведенных ниже в соответствии с: ОФС "Масс-спектрометрия", ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография", ОФС "Капиллярный электрофорез", ОФС "Электрофорез в полиакриламидном геле", ОФС "Изоэлектрическое фокусирование", ОФС "Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот", ОФС "Метод иммуноферментного анализа".

Если моноклональное антитело конъюгировано с химическим веществом (токсином, радиоактивной меткой и др.), должны быть приведены методики специфического подтверждения подлинности связанного с антителом фрагмента.

Прозрачность. Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей".

Цветность. Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Степень окраски жидкостей".

Время восстановления препарата (для лиофилизатов). Время восстановления лекарственного препарата указывается в фармакопейной статье или нормативной документации. Условия проведения испытания (применяемый растворитель, его объем и, при необходимости, температуру растворителя, необходимость встряхивания) должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на лекарственный препарат.

pH. Приводится допустимый интервал значений pH. Лекарственный препарат (или восстановленный раствор) должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС "Ионометрия".

Извлекаемый объем (для растворов и концентратов). Должен быть не менее номинального. Определение проводят в соответствии с ОФС "Извлекаемый объем для лекарственных форм для парентерального применения".

Осмолярность. Приводится допустимый интервал значений осмолярности лекарственного препарата (восстановленного раствора). Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят в соответствии с ОФС "Осмолярность".

Примечание: <*> - при необходимости показатель "Осмолярность" может быть заменен на показатель "Осмоляльность" с приведением обоснования замены.

Механические включения. Видимые механические включения должны соответствовать требованиям ОФС "Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах".

Невидимые механические включения должны соответствовать требованиям ОФС "Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения".

Испытания проводят в соответствии с указанными ОФС.

Чистота. Родственные соединения, посторонние примеси. Определение проводится комплексом взаимодополняющих методов (не менее 3), включающих методы: электрофореза в полиакриламидном геле в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях; капиллярного электрофореза; изоэлектрофокусирования; высокоэффективной жидкостной хроматографии и другие валидированные методы, выбор которых должен быть обоснован. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Хроматография", ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография", ОФС "Капиллярный электрофорез", ОФС "Электрофорез в полиакриламидном геле", ОФС "Изоэлектрическое фокусирование".

Гликановый профиль. Испытание проводится аналогично, как указано для фармацевтической субстанции.

Стерильность. Лекарственный препарат должен быть стерильным. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Стерильность" методом прямого посева или мембранной фильтрации.

Аномальная токсичность. Лекарственный препарат должен быть нетоксичным. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Аномальная токсичность".

Бактериальные эндотоксины. Содержание должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Бактериальные эндотоксины".

Белок. Требования должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области" и ОФС "Определение белка" или в соответствии с другой валидированной методикой.

Вещества, вносимые в препарат. Определяют количественное содержание веществ, используемых в качестве стабилизатора (например, полисорбат). Определение полисорбата проводится для лекарственных препаратов, содержащих моноклональные антитела, в состав которых входят соединения указанного класса. Содержание полисорбата должно соответствовать нормам, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации.

Содержание полисорбата может быть определено методами обращено-фазовой хроматографии, газовой хроматографии, спектрометрии и другими методами. Выбор методов оценки полисорбата должен быть обоснован. Методика должна быть приведена в фармакопейной статье или нормативной документации на лекарственный препарат.

Вода (для лиофилизатов). Предельно допустимое содержание воды и навеску препарата, в которой проводят определение, а также методику определения указывают в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят в соответствии с ОФС "Определение воды".

Если моноклональное антитело конъюгировано с химическим веществом (токсином, радиоактивной меткой и др.), в фармакопейной статье или нормативной документации должны быть указаны требования и методики количественного определения связанного с антителом фрагмента. Выбор методов должен быть обоснован.

Содержание связанного с антителом фрагмента должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на лекарственный препарат.

Специфическая активность. Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Методы определения специфической активности с использованием стандартных образцов приводятся в фармакопейной статье или нормативной документации.

Упаковка и маркировка. В соответствии с ОФС "Лекарственные формы для парентерального применения" и ОФС "Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств".

Транспортирование и хранение. В соответствии с ОФС "Лекарственные формы для парентерального применения" и ОФС "Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств". В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C, не допускается замораживание.