"МУК 4.1.3178-14. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Измерение массовой концентрации 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]пиперазина монометансульфоната (доксазозина мезилат) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 23.07.2014)

Разработаны сотрудниками ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России , ОАО "ВНЦ БАВ" (Голубева М.И., Крымова Л.И.) и ЗАО "Алгама" (Сергеюк Н.П.).

Свидетельство о государственной метрологической аттестации N 01.00225/205-50-12.

Настоящие методические указания устанавливают порядок применения метода спектрофотометрии для измерения массовой концентрации доксазозина мезилата в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,015 - 0,150 мг/м³.

Методические указания носят рекомендательный характер.

Доксазозина мезилат является производным хиназолина.

Структурная формула:

Эмпирическая формула: C₂₄H₂₉N₅O₈S.

Молекулярная масса: 547,58.

Регистрационный номер CAS: 77883-43-3.

Доксазозина мезилат - белый или кремовато-белый кристаллический порошок, температура плавления 275 - 277 °C, легкорастворим в диметилсульфоксиде, растворим в диметилформамиде, труднорастворим в воде, этаноле, метаноле, практически нерастворим в ацетоне, метиленхлориде. Растворим в смеси вода-тетрагидрофуран (15:35 по объему), а также в смеси вода-этанол в соотношении 1:1 по объему (10 г в 1 дм³).

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

Доксазозина мезилат используется в медицинской практике в качестве антигипертензивного препарата и при гипертрофии предстательной железы. Препарат малоопасен при поступлении внутрь, малотоксичен при парентеральном введении. Оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки глаза, не вызывает раздражения кожных покровов при повторных аппликациях, не выявлена кожно-резорбтивная и кумулятивная активность доксазозина мезилата. При ингаляционном поступлении оказывает общетоксическое действие.

Предельно допустимая концентрация (ПДК) доксазозина мезилата в воздухе рабочей зоны 0,03 мг/м³, класс опасности 1.

При соблюдении всех регламентных условий и проведении анализа в точном соответствии с прописью методика обеспечивает выполнение измерений массовой концентрации доксазозина мезилата с метрологическими характеристиками, не превышающими значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности P = 0,95).

Измерение массовой концентрации доксазозина мезилата выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов доксазозина мезилата в смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96% в объемном соотношении 1:1 поглощать УФ-излучение.

Измерение производят при длине волны 246 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на фильтры аналитические аэрозольные.

Нижний предел измерения содержания доксазозина мезилата в анализируемом объеме пробы - 10 мкг.

Нижний предел измерения массовой концентрации доксазозина мезилата в воздухе - 0,015 мг/м³ (при отборе 667 дм³ воздуха).

Метод специфичен в условиях производства таблеток, содержащих доксазозина мезилат. Определению не мешают: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия крахмал гликолят, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими характеристиками.

Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

Примечание. Допускается применение оборудования с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007-76, ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009-90. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004-90.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019-09 и инструкцией по эксплуатации прибора.

6.4. Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать ПДК (ОБУВ), установленных ГН 2.2.5.1313-03 и 2.2.5.2308-07.

К выполнению измерений и обработке их результатов допускается специалист, имеющий высшее образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедший обучение и владеющий техникой спектрофотометрического анализа, освоивший метод анализа в процессе тренировки и уложившийся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.

8.1. Процессы приготовления растворов и подготовку проб к анализу проводят в следующих условиях:

- температура воздуха (20 +/- 5) °C;

- атмосферное давление (84 - 106) кПа;

- относительная влажность воздуха не более 80%.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: подготовка посуды, приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, контроль стабильности градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

Стеклянную посуду несколько раз промывают водопроводной водой, заливают хромовой смесью и выдерживают 1 ч. После этого посуду извлекают из хромовой смеси, ополаскивают несколько раз водопроводной водой, затем дистиллированной водой и сушат в сушильном шкафу. Чистую посуду хранят в закрытом виде.

9.2.1. Основной стандартный раствор доксазозина мезилата.

Основной стандартный раствор доксазозина мезилата с массовой концентрацией 500 мкг/см³ готовят растворением (0,05000 +/- 0,00015) г доксазозина мезилата в смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1:1 в мерной колбе вместимостью 100 см³.

Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.

9.2.2. Рабочий стандартный раствор доксазозина мезилата N 1 с массовой концентрацией 100 мкг/см³ готовят разбавлением 20 см³ основного стандартного раствора в смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1:1 в мерной колбе вместимостью 100 см³.

Раствор устойчив в течение недели при хранении в холодильнике.

9.2.3. Приготовление смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1:1. В конической колбе вместимостью 1 000 см³ смешивают 500 см³ воды дистиллированной и 500 см³ спирта этилового 96%-го, перемешивают и оставляют для самоохлаждения до комнатной температуры.

Раствор устойчив в течение месяца при хранении в холодильнике.

Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы доксазозина мезилата, устанавливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии согласно табл. 2.

Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.

На фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см³ наносят основной стандартный раствор и рабочий стандартный раствор доксазозина мезилата N 1 в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5 см³ приливают по 5 см³ смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1:1 и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в пробирки мерные вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5 см³ смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96% в объемном соотношении 1:1 и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем тщательно отжимают и удаляют. Растворы объединяют в мерной пробирке вместимостью 10 см³ и доводят объем до метки смесью вода дистиллированная-спирт этиловый 96% в объемном соотношении 1:1.

Оптическую плотность получаемых градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 246 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества (табл. 2, раствор N 1).

Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им содержания доксазозина мезилата (мкг).

Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в квартал, а также при смене реактивов и изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности готовят три градуировочных раствора по п. 9.4 (в начале, середине и конце диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с прописью методики.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:

D_изм, D_гр - значение оптической плотности образца доксазозина мезилата для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

К_гр - норматив контроля, , где

- границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

Отбор проб воздуха проводят в соответствии с ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1 "ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны" и Р 2.2.2006-05 (прилож. 9, обязательное) "Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны", раздел 2 "Контроль соответствия максимальным ПДК".

Одновременно отбирают две параллельные пробы.

Воздух аспирируют через фильтр, помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для измерения 1/2 ПДК доксазозина мезилата необходимо отобрать не менее 667 дм³ воздуха в течение 6 мин 40 с.

Пробы можно хранить в бюксах с пришлифованными крышками в течение трех суток в холодильнике.

Фильтр с отобранной пробой переносят в бюкс, приливают 5 см³ смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1:1 и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в другой бюкс. Фильтр повторно обрабатывают 5 см³ смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1:1, оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой. Фильтр снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через фильтр бумажный в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см³. Объем раствора доводят до 10 см³ смесью вода дистиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1:1.

Оптическую плотность получаемых анализируемых растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 246 нм по отношению к раствору сравнения, используя фильтр. Раствор сравнения необходимо предварительно профильтровать через фильтр бумажный.

Количественное определение содержания доксазозина мезилата в смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1:1 проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.

Примечание. Фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в воде вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток, содержащих доксазозина мезилат.

Массовую концентрацию доксазозина мезилата в воздухе рабочей зоны C, мг/м³, вычисляют по формуле:

a - количество вещества, найденное в анализируемом объеме раствора по градуировочной характеристике, мкг;

V₂₀ - объем воздуха, отобранный для анализа (дм³) и приведенный к стандартным условиям (прилож. 1).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:

C₁, C₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации доксазозина мезилата в воздухе рабочей зоны, мг/м³;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие (3) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

Результат количественного химического анализа представляют в виде:

- среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м³,

- границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).

Если полученный результат анализа ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерения, то результат следует указать: "массовая концентрация доксазозина мезилата менее 0,015 мг/м³ (более 0,15 мг/м³)".

Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сличительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD_0,95 по формуле:

C_ср1, C_ср2 - средние значения массовой концентрации доксазозина мезилата, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м³;

CD_0,95 - значение критической разности, % (табл. 1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.3).

При разногласиях руководствуются ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.4).

Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-02, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 и показателя правильности по п. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.