"МУК 4.1.4009-24. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида (мелоксикам) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 19.02.2024)

1. Разработаны АО "ВНЦ БАВ" (М.И. Голубева, Л.И. Крымова, Э.А. Федорова); АО "Нижфарм" (Н.В. Каменская, Ю.Р. Удалова).

2. Утверждены Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой 19 февраля 2023 г.

3. Введены впервые.

1.1. Настоящие методические указания (далее - МУК) описывают порядок применения спектрофотометрического метода для измерений массовой концентрации мелоксикама в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,010 - 0,12 мг/м³.

1.2. МУК носят рекомендательный характер.

2.1. Физико-химические свойства мелоксикама.

Эмпирическая формула: C₁₄H₁₃N₃O₄S₂.

Молекулярная масса: 351,4.

Регистрационный номер CAS: 71125-38-7.

Мелоксикам - кристаллический порошок светло-желтого цвета с температурой плавления плюс 255 °C, практически нерастворим в воде, очень мало растворим в спирте этиловом 96%-м, метаноле и ацетоне, растворим в диметилформамиде, очень хорошо растворим в сильных кислотах и щелочах.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.2. Токсикологическая характеристика мелоксикама:

- нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), относится к классу оксикамов, оказывает выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие;

- высокоопасное вещество при поступлении внутрь, отмечен высокий межвидовой уровень чувствительности, обладает выраженной кумулятивной активностью, ульцерогенным и общетоксическим действием.

3.1. При соблюдении условий проведения анализа <1> и методики, изложенной в настоящих МУК, при выполнении измерений массовой концентрации мелоксикама метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 3.1 (при доверительной вероятности P = 0,95).

--------------------------------

<1> ГОСТ Р ИСО 5725-1 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-2 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 2. Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-3 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 3. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-4 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 4. Основные методы определения правильности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-5 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 5. Альтернативные методы определения прецизионности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-6 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 6. Использование значений точности на практике", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст (далее - ГОСТ Р ИСО 5725-(1 - 6).

4.1. Измерение массовой концентрации мелоксикама выполняют методом спектрофотометрии с ультрафиолетовым (далее - УФ) детектированием. Метод основан на способности растворов мелоксикама в смеси спирта этилового 96%-го, воды дистиллированной и 0,1 н раствора натрия гидроксида в объемном соотношении (5:2:3) поглощать УФ-излучение и измерении относительной оптической плотности полученных растворов.

Измерение проводят при длине волны 365 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Минимально определяемое содержание мелоксикама в анализируемом объеме пробы - 10,0 мкг.

Нижний предел измерений массовой концентрации мелоксикама в воздухе - 0,01 мг/м³ (при отборе 1000 дм³ воздуха).

Метод специфичен в условиях производства лекарственных препаратов, содержащих мелоксикам. Измерению не мешают: хондроитин сульфата натрия, имидомочевина, натрия гидроксид.

5.1. При выполнении измерений и подготовке проб применяют средства измерений, реактивы, вспомогательные устройства и материалы, приведенные в табл. 5.1 - 5.3.

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами в соответствии с ГОСТ 12.1.007, ГОСТ 12.1.005.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ соблюдают требования противопожарной безопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.004. Содержание вредных веществ в воздухе не должно превышать гигиенических нормативов <2>.

--------------------------------

<2> Таблицы 2.1, 2.2 СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания", утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 N 2 (зарегистрировано Минюстом России 29.01.2021, регистрационный N 62296), с изменениями, внесенными постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 30.12.2022 N 24 (зарегистрировано Минюстом России 09.03.2023, регистрационный N 72558).

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019, а также требования, изложенные в технической документации на спектрофотометр.

6.4. Помещение должно соответствовать требованиям пожаробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.004 и иметь средства пожаротушения в соответствии с ГОСТ 12.4.009. Организуется обучение работников безопасности труда.

7.1. Измерения в соответствии с настоящей методикой может выполнять специалист, имеющий опыт работы на спектрофотометре, освоивший данную методику и подтвердивший экспериментально соответствие получаемых результатов нормативам контроля погрешности измерений.

8.1. Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:

- температура воздуха плюс (20 +/- 5) °C;

- атмосферное давление 84 - 106 кПа;

- относительная влажность воздуха не более 80%.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

9.1. Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9.2. Приготовление растворов.

9.2.1. Приготовление основного раствора мелоксикама. Основной раствор мелоксикама с массовой концентрацией 500 мкг/см³ готовят растворением (0,0500 +/- 0,0002) г мелоксикама в смеси для растворения (п. 9.2.4) в мерной колбе вместимостью 100 см³. Срок хранения раствора - две недели в защищенном от света месте при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

9.2.2. Приготовление рабочего раствора мелоксикама. Рабочий раствор мелоксикама с массовой концентрацией 100 мкг/см³ готовят разбавлением 10,0 см³ основного раствора мелоксикама смесью для растворения в мерной колбе вместимостью 50 см³. Срок хранения раствора - одна неделя в защищенном от света месте при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

9.2.3. Приготовление 0,1 н раствора натрия гидроксида. В мерную колбу вместимостью 1000 см³, содержащую 300 - 400 см³ воды дистиллированной, помещают 4 г натрия гидроксида, перемешивают до растворения вещества, доводят объем раствора в колбе до метки и снова перемешивают. Срок хранения раствора - не более двух недель при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

9.2.4. Приготовление смеси для растворения - смесь спирта этилового 96%-го, воды дистиллированной и 0,1 н раствора натрия гидроксида в объемном соотношении (5:2:3). В коническую колбу вместимостью 1000 см³ цилиндром вместимостью 500 см³ наливают 500 см³ спирта этилового 96%-го и 200 см³ воды дистиллированной, содержимое колбы тщательно перемешивают и затем добавляют 300 см³ 0,1 н раствора натрия гидроксида и снова тщательно перемешивают. Срок хранения раствора - один месяц при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

9.3. Подготовка спектрофотометра.

9.3.1. Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.4. Установление градуировочной характеристики.

9.4.1. Градуировочную характеристику, выражающую зависимость относительной оптической плотности раствора от содержания мелоксикама в анализируемом объеме градуировочных растворов, устанавливают по шести сериям изменений, состоящим из семи концентраций вещества в каждой серии, и контрольного раствора вещества в каждой серии и контрольного раствора N 0 согласно табл. 9.1.

На аэрозольные фильтры, помещенные в стаканчики для взвешивания, пипеткой вместимостью 1 см³ наносят основной раствор мелоксикама с массовой концентрацией 500 мкг/см³ и рабочий раствор мелоксикама с массовой концентрацией 100 мкг/см³ в соответствии с табл. 9.1. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и пипеткой вместимостью 5,0 см³ приливают по 5,0 см³ смеси для растворения и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в мерные пробирки с пришлифованными пробками вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5,0 см³ смеси для растворения и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы сливают в те же мерные пробирки и доводят объем раствора до 10,0 см³ смесью для растворения. Аналогично обрабатывается чистый аналитический аэрозольный фильтр (контрольный раствор N 0, табл. 9.1).

Относительную оптическую плотность градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 365 нм по отношению к контрольному раствору, не содержащему мелоксикама (табл. 9.1, раствор N 0).

По полученным данным строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят средние значения относительных оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им величины содержания мелоксикама в мкг.

9.5. Контроль стабильности градуировочной характеристики.

9.5.1. Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в три месяца, а также при смене реактивов или изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности в качестве образцов используют вновь приготовленные градуировочные растворы с массовыми концентрациями исследуемого вещества по п. 9.1.4 (соответствующим началу, середине и концу диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с методикой.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие (1):

где: D_изм, D_гр - значение относительной оптической плотности образца для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике:

K_гр - норматив контроля, который определяется по формуле (2):

где: U, % - значение относительной расширенной неопределенности при коэффициенте охвата к = 2 (табл. 3.1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение относительной оптической плотности этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна (условие (1) не выполняется для двух или более образцов градуировочных растворов), выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов (табл. 9.1) для установления градуировочной характеристики, предусмотренной методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

9.6. Отбор проб воздуха.

9.6.1. Отбор проб проводят в соответствии с методическими документами <3>.

--------------------------------

<3> ГОСТ 12.1.005 "Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны", утвержденный и введенный в действие постановлением Госстандарта СССР от 29.09.1988 N 3388; приложение 9 к Р 2.2.2006 "Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда", утвержденное Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 29.07.2005.

Отбор проб должен проводиться в зоне дыхания при характерных производственных условиях.

Одновременно отбирают две пробы. При отборе проб регистрируют температуру воздуха и атмосферное давление.

Воздух аспирируют через аналитический аэрозольный фильтр с площадью рабочей поверхности 20 см², помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации мелоксикама на уровне 0,01 мг/м³ (1/2 ориентировочного безопасного уровня воздействия (ОБУВ) отбирают не менее 1000 дм³ воздуха. Срок хранения отобранных проб в стаканчиках для взвешивания - трое суток в защищенном от света месте при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

10.1. Аэрозольный фильтр с отобранной пробой помещают в стаканчик для взвешивания и пипеткой вместимостью 5 см³ приливают 5,0 см³ смеси для растворения, помешивая при этом стеклянной палочкой в течение 15 минут для лучшего растворения вещества. Затем аэрозольный фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см³ через воронку с бумажным фильтром. Аэрозольный фильтр повторно обрабатывают 5,0 см³ смеси для растворения и оставляют на 15 минут, помешивая стеклянной палочкой, затем фильтр снова тщательно отжимают и удаляют. Раствор сливают через тот же бумажный фильтр в ту же мерную пробирку вместимостью 10 см³, объединяя растворы. Объем раствора в пробирке доводят до 10 см³ смесью для растворения и перемешивают.

Относительную оптическую плотность анализируемой пробы измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 365 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра.

Устанавливают содержание мелоксикама (a в мкг) в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике (п. 9.4.1).

Примечание: Фильтрование проб проводят для удаления нерастворимых в смеси для растворения вспомогательных веществ, входящих в состав препаративных форм мелоксикама.

11.1. Массовую концентрацию мелоксикама в воздухе рабочей зоны C, мг/м³, вычисляют по формуле (3):

где: a - содержание вещества в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

V₂₀ - объем воздуха, отобранный для анализа, приведенный к условиям в соответствии с методическими <4> документами при температуре плюс 293 К (20 °C) и атмосферном давлении 101,3 кПа (760 мм рт. ст.), дм³ (приложение 1, 2 к настоящим МУК).

--------------------------------

<4> ГОСТ 8.395 "Нормальные условия измерений при поверке. Общие требования", введенный в действие постановлением Госстандарта СССР от 28.07.1980 N 3853.

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости (4):

где: C₁, C₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации мелоксикама в воздухе, мг/м³;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 3.1).

Если условие (4) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

12.1. Результат количественного химического анализа представляют в виде формулы (5):

где: - среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м³;

U, % - относительная расширенная неопределенность измерений при коэффициенте охвата к = 2 (табл. 3.1).

Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "Массовая концентрация мелоксикама менее 0,01 мг/м³ (более 0,12 мг/м³)".

13.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости.

Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

- при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

- при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сравнительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD_0,95 по формуле (6):

где C_ср1, C_ср2 - средние значения массовой концентрации мелоксикама, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м³;

CD_0,95 - значение критической разности, % (табл. 3.1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение.

Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, предусмотренные методическими документами <5>.

--------------------------------

<5> Пункт 5.3.3 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

При разногласиях руководствуются методическими документами <6>.

--------------------------------

<6> Пункт 5.3.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

13.2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории.

13.2.1. Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют в соответствии с методическими документами <7>, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости <8> и показателя правильности <9>.

--------------------------------

<7> ГОСТ Р ИСО 5725-6.

<8> Пункт 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

<9> Пункт 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.

1.1. Приведение объема воздуха к стандартным условиям при температуре плюс 293 К (20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.) по формуле (7):

где: V_t - объем воздуха, отобранный для анализа, дм³;

P - барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);

t - температура воздуха в месте отбора пробы, °C.

Для удобства расчета V₂₀ используется таблица коэффициентов (приложение 2 к настоящим МУК). Для приведения воздуха к стандартным условиям умножают V_t на соответствующий коэффициент.

1. Федеральный закон от 30.03.1999 N 52-ФЗ "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения".

2. СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания".

3. Р 2.2.2006-05 "Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда".

4. ГОСТ 12.1.005 "Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны".

5. ГОСТ Р ИСО 5725-(1 - 6) "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений".

6. ГОСТ 8.395 "Нормальные условия измерений при поверке. Общие требования".

7. ГОСТ OIML R 76-1-2011 "Весы неавтоматического действия. Часть 1. Метрологические и технические требования. Испытания".

8. ГОСТ 12.1.007 "Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности".

9. ГОСТ 12.1.019 "Система стандартов безопасности труда. Электробезопасность. Общие требования и номенклатура видов защиты".

10. ГОСТ 12.1.004 "Система стандартов безопасности труда. Пожарная безопасность. Общие требования".

11. ГОСТ 12.4.009 "Пожарная техника для защиты объектов. Основные виды. Размещение и обслуживание".

12. ГОСТ 1770 "Посуда мерная лабораторная стеклянная. Цилиндры, мензурки, колбы, пробирки. Общие технические условия".

13. ГОСТ 29227 "Посуда лабораторная стеклянная. Пипетки градуированные. Часть 1. Общие требования".

14. ГОСТ Р 58144 "Вода дистиллированная. Технические условия".

15. ГОСТ Р 56389 "Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья "Классический". Технические условия".

16. ГОСТ 25336 "Посуда и оборудование лабораторные стеклянные. Типы, основные параметры и размеры".

17. ГОСТ 4328 "Реактивы. Натрия гидроокись. Технические условия".