"МУК 4.1.3838-23. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации 1,3-диметил-1н-пурин-2,6(1н,3н)дион, этилендиамин аддукт (2:1) (эуфиллин, аминофиллин) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 18.01.2023)

1. Разработаны АО "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (М.И. Голубева, Л.И. Крымова), ООО "Научно-техническая фирма "Хромос" (М.Т. Джапаридзе).

2. Утверждены руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой 18 января 2023 г.

3. Введены впервые.

Свидетельство о государственной метрологической аттестации N 205-24/RA.RU.311787/2019.

1.1. Настоящие методические указания (далее - МУК) устанавливают порядок применения спектрофотометрического метода для измерений массовой концентрации эуфиллина в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,25 - 1,5 мг/м³.

1.2. МУК предназначены для органов и организаций Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, а также могут быть использованы организациями, осуществляющими исследования в области качества и безопасности воздуха рабочей зоны по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

1.3. МУК носят рекомендательный характер.

2.1. Физико-химические свойства эуфиллина.

Эмпирическая формула: 2(C₇H₈N₄O₂)C₂H₈N₂.

Молекулярная масса: 420,426.

Регистрационный номер CAS: 317-34-0.

Эуфиллин - белый или белый с желтоватым оттенком порошок со слабым аммиачным запахом с температурой плавления плюс 269 - 270 °C. Нестабилен в кислом растворе, легко растворим в воде, растворим в 0,1 н растворе натрия гидроксида, практически нерастворим в этаноле, стабилен при комнатной температуре. Учитывая способность эуфиллина поглощать углекислый газ из воздуха, его необходимо хранить в герметичной, заполненной доверху таре, предохраняя от действия света и влаги.

2.2. Токсикологическая характеристика эуфиллина:

- растворимое производное теофиллина относится к пуринам, группа метилксантинов;

- обладает общетоксическим и кожно-резорбтивным действием, оказывает местное раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки глаза.

3.1. При соблюдении всех регламентированных условий и проведении анализа в точном соответствии с данной методикой при выполнении измерений массовой концентрации эуфиллина метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности P = 0,95).

4.1. Измерение массовой концентрации эуфиллина выполняют методом спектрофотометрии. Метод основан на способности растворов эуфиллина в 0,1 н растворе натрия гидроокиси поглощать УФ-излучение и измерении относительной оптической плотности полученных растворов.

Измерение проводят при длине волны 275 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Минимально определяемое содержание эуфиллина в анализируемом объеме пробы - 30,0 мкг.

Нижний предел измерений массовой концентрации эуфиллина в воздухе - 0,25 мг/м³ (при отборе 120 дм³ воздуха).

Метод специфичен в условиях производства лекарственных препаратов, содержащих эуфиллин. Измерению не мешают вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кальция стеарат.

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

Примечание. Допускается использование оборудования, вспомогательных устройств и материалов с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007, ГОСТ 12.1.005.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019 и инструкцией по эксплуатации прибора.

6.4. Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе не должно превышать гигиенических нормативов <3>.

--------------------------------

<3> Таблицы 2.1, 2.2 СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и/или безвредности для человека факторов среды обитания", утвержденных постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 N 2 (зарегистрировано в Минюсте России 29.01.2021, регистрационный N 62296).

7.1. Измерения в соответствии с настоящей методикой может выполнять специалист, имеющий опыт работы на спектрофотометре, освоивший данную методику и подтвердивший экспериментально соответствие получаемых результатов нормативам контроля погрешности измерений.

8.1. Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

9.1. Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9.2. Приготовление основного раствора эуфиллина с массовой концентрацией 500 мкг/см³: основной раствор эуфиллина с массовой концентрацией 500 мкг/см³ готовят растворением 0,0500 +/- 0,0002 г эуфиллина в 0,1 н растворе натрия гидроокиси в мерной колбе вместимостью 100 см³. Срок хранения раствора в течение недели в защищенном от света месте при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

9.3. Приготовление рабочего раствора эуфиллина N 1 с массовой концентрацией 100 мкг/см³: рабочий раствор эуфиллина N 1 с массовой концентрацией 100 мкг/см³ готовят разбавлением 10,0 см³ основного раствора эуфиллина в 0,1 н растворе натрия гидроокиси в мерной колбе вместимостью 50 см³. Срок хранения раствора трое суток в защищенном от света месте при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

9.4. Приготовление 0,1 н раствора натрия гидроокиси: навеску натрия гидроокиси в количестве 4,0 г помещают в мерную колбу вместимостью 1000 см³ и растворяют в дистиллированной воде, периодически перемешивая до полного растворения вещества, содержимое колбы доводят до метки дистиллированной водой и тщательно перемешивают. Срок хранения раствора 1 месяц в холодильнике.

9.5. Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.6. Градуировочную характеристику, выражающую зависимость относительной оптической плотности раствора от содержания эуфиллина в анализируемом объеме градуировочных растворов, устанавливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии и контрольного раствора N 0 согласно табл. 2.

На аэрозольные фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см³ наносят основной раствор эуфиллина с массовой концентрацией 500 мкг/см³ и рабочий раствор эуфиллина N 1 с массовой концентрацией 100 мкг/см³ в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5,0 см³, приливают по 5,0 см³ 0,1 н раствора натрия гидроокиси и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в мерные пробирки вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5,0 см³ 0,1 н раствора натрия гидроокиси и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы сливают в те же пробирки и доводят объем до 10,0 см³ 0,1 н раствором натрия гидроокиси. Аналогично обрабатывается чистый аналитический аэрозольный фильтр (контрольный раствор N 0, табл. 2).

Относительную оптическую плотность градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 275 нм по отношению к контрольному раствору, не содержащему эуфиллина (табл. 2, раствор N 0).

Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят средние значения относительных оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им величины содержания эуфиллина (a, мкг).

Устанавливают содержание эуфиллина (a, мкг) в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике (п. 9.6).

9.7. Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в три месяца, а также при смене реактивов или изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Стабильность результатов измерений контролируют перед проведением измерений, анализируя один из градуировочных растворов. Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности используют вновь приготовленные градуировочные растворы с массовой концентрацией эуфиллина по п. 9.6 (соответствующих началу, середине и концу диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с методикой.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:

где D_изм, D_гр - значение относительной оптической плотности эуфиллина в образце для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

К_гр - норматив контроля, ,

где - границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение относительной оптической плотности этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна, условие (1) не выполняется для двух или более образцов градуировочных растворов, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов (табл. 2) для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

9.8. Отбор проб проводят в соответствии с ГОСТ 12.1.005 и приложением 9 к Р 2.2.2006-05.

Одновременно отбирают две пробы. При отборе проб фиксируется температура воздуха и атмосферное давление.

Воздух с объемным расходом 10 дм³/мин аспирируют через аналитический аэрозольный фильтр с площадью рабочей поверхности 10 см², помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации эуфиллина на уровне 0,25 мг/м³ отбирают не менее 120 дм³ воздуха в течение 12 минут.

Срок хранения отобранных проб в бюксах трое суток при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

10.1. Аэрозольный фильтр с отобранной пробой помещают в бюкс и с помощью пипетки вместимостью 5 см³ приливают 5,0 см³ 0,1 н раствора натрия гидроокиси, периодически помешивая при этом стеклянной палочкой в течение 15 минут для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в мерную пробирку, вместимостью 10 см³. Фильтр повторно обрабатывают 5,0 см³ 0,1 н раствора натрия гидроокиси и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через бумажный фильтр в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см³. Объем раствора доводят до 10 см³ 0,1 н раствором натрия гидроокиси.

Относительную оптическую плотность полученной анализируемой пробы измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 275 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра.

Устанавливают содержание эуфиллина (a, мкг) в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике (п. 9.6).

Примечание. Фильтрование растворов проб проводится для удаления нерастворимых в 0,1 н растворе натрия гидроокиси вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм, содержащих эуфиллин.

11.1. Массовую концентрацию эуфиллина в воздухе рабочей зоны C, мг/м³, вычисляют по формуле:

где a - содержание вещества в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

V₂₀ - объем воздуха, отобранный для анализа, приведенный к условиям в соответствии с ГОСТ 8.395 при температуре 293 °К (20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.), дм³ (приложение 1 к настоящим методическим указаниям).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:

где C₁, C₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации эуфиллина в воздухе рабочей зоны, мг/м³;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие (3) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

12.1. Результат количественного химического анализа представляют в виде:

где - среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м³;

- границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).

Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "массовая концентрация эуфиллина менее 0,25 мг/м³ (более 1,5 мг/м³)".

Приведение объема воздуха, отобранного для анализа, в соответствии с ГОСТ 8.395 при температуре 293 °К (плюс 20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.), дм³:

где V_t - объем воздуха, отобранный для анализа, дм³;

P - барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);

t - температура воздуха в месте отбора пробы, °C.

Для удобства расчета V₂₀ следует пользоваться таблицей коэффициентов (приложение 2 к настоящим МУК). Для приведения воздуха к температуре 293 °К (плюс 20 °C) и атмосферному давлению 101,33 кПа надо умножить V_t на соответствующий коэффициент.

Коэффициенты для приведения объема воздуха, отобранного для анализа, в соответствии с ГОСТ 8.395 при температуре 293 °К (плюс 20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.).