"МУК 4.1.3839-23. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации альфа1-[[(1,1-диметилэтил)амино]метил]-4-гидрокси-1,3-бензолдиметанола сульфата (2:1) (соль) (сальбутамола сульфат) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 18.01.2023)

1. Разработаны АО "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (М.И. Голубева, Л.И. Крымова), ФГБНУ "Научно-исследовательский институт медицины труда им. академика Н.Ф. Измерова" (Л.Г. Макеева).

2. Утверждены руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой 18 января 2023 г.

3. Введены впервые.

Свидетельство о государственной метрологической аттестации N 205-12/RA.RU.311787/2020.

1.1. Настоящие методические указания (далее - МУК) устанавливают порядок применения метода спектрофотометрии для измерений массовой концентрации сальбутамола сульфата в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,05 - 0,25 мг/м³.

1.2. МУК предназначены для органов и организаций Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, а также могут быть использованы организациями, осуществляющими исследования в области качества и безопасности воздуха рабочей зоны по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

1.3. МУК носят рекомендательный характер.

2.1. Физико-химические свойства сальбутамола сульфата.

Эмпирическая формула: (C₁₃H₂₁NO₃)₂·H₂SO₄.

Молекулярная масса: 576,7.

Регистрационный номер CAS: 51022-70-9.

Сальбутамола сульфат - белый кристаллический порошок без запаха с температурой плавления плюс 180 °C, легко растворим в воде (1:4), растворим в 1М растворе гидроксида натрия (50 мг/см³), мало растворим в этаноле, хлороформе, эфире и метиленхлориде.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.2. Токсикологическая характеристика сальбутамола сульфата:

- высокоизбирательный длительного действия, оказывает выраженное бронхорасширяющее, а также токолитическое действие;

- умеренно опасное вещество при введении внутрь, обладает общетоксическим действием, вызывает гипотонию, тахикардию и гипокалиемию.

3.1. При соблюдении всех регламентированных условий и проведении анализа в точном соответствии с данной методикой при выполнении измерений массовой концентрации сальбутамола сульфата метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности P = 0,95).

4.1. Измерение массовой концентрации сальбутамола сульфата выполняют методом спектрофотометрии. Метод основан на способности растворов сальбутамола сульфата в воде поглощать УФ-излучение и измерении относительной оптической плотности полученных растворов.

Измерение оптической плотности проводят при длине волны 224 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Минимально определяемое содержание сальбутамола сульфата в анализируемом объеме пробы - 60,0 мкг.

Нижний предел измерений массовой концентрации сальбутамола сульфата в воздухе - 0,05 мг/м³ (при отборе 1200 дм³ воздуха).

Метод специфичен в условиях приготовления препаративных форм на основе сальбутамола сульфата. Измерению не мешают: этанол, олеиновая кислота, пропеллент "R-134a", целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный (аэросил 200).

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

Примечание. Допускается применение оборудования, вспомогательных устройств и материалов с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007, ГОСТ 12.1.005.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019 и инструкцией по эксплуатации прибора.

6.4. Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе не должно превышать гигиенических нормативов <4>.

--------------------------------

<4> Таблицы 2.1 и 2.2 СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и/или безвредности для человека факторов среды обитания", утвержденных постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 08.01.2021 N 2 (зарегистрировано в Минюсте России 29.01.2021 регистрационный N 62296).

7.1. Измерения в соответствии с настоящей методикой может выполнять специалист, имеющий опыт работы на спектрофотометре, освоивший данную методику и подтвердивший экспериментально соответствие получаемых результатов нормативам контроля погрешности измерений.

8.1. Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях. рекомендованных технической документацией к прибору.

9.1. Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9.2. Приготовление основного раствора сальбутамола сульфата: основной раствор сальбутамола сульфата с массовой концентрацией 1000 мкг/см³ готовят растворением (0,1000 +/- 0,0002) г сальбутамола сульфата в воде дистиллированной в мерной колбе вместимостью 100 см³. Срок хранения раствора 1 неделя в холодильнике.

9.3. Приготовление рабочего раствора сальбутамола сульфата N 1: рабочий раствор сальбутамола сульфата N 1 с массовой концентрацией 200 мкг/см³ готовят разбавлением 10,0 см³ основного раствора сальбутамола сульфата водой дистиллированной в мерной колбе вместимостью 50 см³. Раствор используют свежеприготовленным.

9.4. Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.5. Градуировочную характеристику, выражающую зависимость относительной оптической плотности раствора от содержания сальбутамола сульфата в анализируемом объеме градуировочных растворов, устанавливают методом абсолютной градуировки по шести сериям измерений по семи концентрациям вещества в каждой серии и контрольного раствора N 0 согласно табл. 2.

На аэрозольные фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см³ наносят основной раствор сальбутамола сульфата с массовой концентрацией 1000 мкг/см³ и рабочий раствор сальбутамола сульфата N 1 с массовой концентрацией 200 мкг/см³ в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5,0 см³, приливают по 5,0 см³ воды дистиллированной и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в мерные пробирки вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5,0 см³ воды дистиллированной и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы сливают в те же пробирки и доводят объем до 10,0 см³ водой дистиллированной. Аналогично обрабатывается чистый аэрозольный фильтр (контрольный раствор).

Относительную оптическую плотность полученных градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 224 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра.

По полученным данным строят градуировочную характеристику зависимости относительной оптической плотности от содержания сальбутамола сульфата, a (мкг), в анализируемом объеме градуировочных растворов.

9.6. Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в три месяца, а также при смене реактивов или изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Стабильность результатов измерений контролируют перед проведением измерений, анализируя один из градуировочных растворов. Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности используют вновь приготовленные по п. 9.5 градуировочные растворы с массовой концентрацией исследуемого вещества (соответствующих началу, середине и концу диапазона измерений) и анализируют в соответствии с методикой.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:

где D_изм, D_гр - значение относительной оптической плотности сальбутамола сульфата в образце для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

К_гр - норматив контроля, , где

- границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение относительной оптической плотности этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика нестабильна (условие (1) не выполняется для двух или более образцов градуировочных растворов), выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов (табл. 2) для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

9.7. Отбор проб проводят в соответствии с ГОСТ 12.1.005 и приложением 9 к Р 2.2.2006-05.

Одновременно отбирают две пробы. При отборе проб фиксируется температура воздуха, атмосферное давление и время отбора.

Воздух аспирируют через аналитический аэрозольный фильтр с площадью рабочей поверхности 20 см², помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации сальбутамола сульфата на уровне 0,05 мг/м³ отбирают не менее 1200 дм³ воздуха в течение 15 минут. Срок хранения отобранных проб в бюксах в течение трех дней в холодильнике.

10.1. Аэрозольный фильтр с отобранной пробой помещают в бюкс и с помощью пипетки вместимостью 5 см³ приливают 5,0 см³ воды дистиллированной, помешивая при этом стеклянной палочкой в течение 15 минут для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в мерную пробирку вместимостью 10 см³. Фильтр повторно обрабатывают 5,0 см³ воды дистиллированной и оставляют на 15 минут, помешивая стеклянной палочкой, фильтр снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через бумажный фильтр в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см³. Объем раствора доводят до 10 см³ водой дистиллированной. Аналогично обрабатывается чистый аэрозольный фильтр.

Относительную оптическую плотность раствора измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 224 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра.

Устанавливают содержание сальбутамола сульфата (a в мкг) в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике (п. 9.5).

Примечание. Фильтрование проб проводится для удаления нерастворимых в воде вспомогательных веществ, входящих в состав препаративных форм сальбутамола сульфата.

11.1. Массовую концентрацию сальбутамола сульфата в воздухе рабочей зоны C, мг/м³, вычисляют по формуле:

где a - содержание вещества в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

V₂₀ - объем воздуха, отобранный для анализа, приведенный к условиям в соответствии с ГОСТ 8.395 при температуре 293 °К (плюс 20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.), дм³ (приложение 1 к настоящим методическим указаниям).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:

где C₁, C₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации сальбутамола сульфата в воздухе, мг/м³;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие (3) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

12.1. Результат количественного химического анализа представляют в виде:

где - среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м³;

- границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).

Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "массовая концентрация сальбутамола сульфата менее 0,05 мг/м³ (более 0,25 мг/м³)".

13.1. Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сравнительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD_0,95 по формуле:

где C_ср1, C_ср2 - средние значения массовой концентрации сальбутамола сульфата, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м³;

CD_0,95 - значение критической разности, % (табл. 1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры. изложенные в п. 5.3.3 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

При разногласиях руководствуются п. 5.3.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

13.2. Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6 и показатель правильности по п. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.

Приведение объема воздуха, отобранного для анализа, в соответствии с ГОСТ 8.395 при температуре 293 °К (плюс 20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.), дм³:

где V_t - объем воздуха, отобранный для анализа, дм³;

P - барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);

t - температура воздуха в месте отбора пробы, °C.

Для удобства расчета V₂₀ следует пользоваться таблицей коэффициентов (приложение 2 к настоящим МУК). Для приведения воздуха к температуре 293 °К (плюс 20 °C) и атмосферному давлению 101,33 кПа надо умножить V_t на соответствующий коэффициент.

Коэффициенты для приведения объема воздуха, отобранного для анализа, в соответствии с ГОСТ 8.395 при температуре 293 °К (плюс 20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.).