"МУК 4.1.4007-24. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации N,N"-метиленбис[N'-[3-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-4-имидазолидинил]мочевина] (имидомочевина, имидазолидинилмочевина) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 19.02.2024)

1. Разработаны АО "ВНЦ БАВ" (М.И. Голубева, Л.И. Крымова, Э.А. Федорова); АО "Нижфарм" (Н.В. Каменская, Ю.Р. Удалова).

2. Утверждены руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой 19 февраля 2024 г.

3. Введены впервые.

1.1. Настоящие методические указания (далее - МУК) описывают порядок применения метода спектрофотометрии для измерений массовой концентрации имидомочевины в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,70 - 7,0 мг/м³.

1.2. МУК носят рекомендательный характер.

2.1. Физико-химические свойства имидомочевины.

Эмпирическая формула: C₁₁H₁₆N₈O₈.

Молекулярная масса: 388,29.

Регистрационный номер CAS: 39236-46-9.

Имидомочевина - белый кристаллический порошок без запаха с температурой плавления плюс 141 - 143 °C. Растворим в воде, нерастворим в этаноле и большинстве органических растворителях, растворим в глицерине, диметилсульфоксиде и пропиленгликоле.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.2. Токсикологическая характеристика имидомочевины:

- производное имидазолидина, гетероциклическое замещенное соединение мочевины с формальдегидом, применяется в фармацевтической и косметической промышленности в качестве антибактериального консерванта;

- малоопасное вещество при поступлении внутрь, оказывает слабое сенсибилизирующее и общетоксическое действие.

3.1. При соблюдении условий проведения анализа <1> и методики, изложенной в настоящих МУК, при выполнении измерений массовой концентрации имидомочевины метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 3.1 (при доверительной вероятности P = 0,95).

--------------------------------

<1> ГОСТ Р ИСО 5725-1 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-2 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 2. Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-3 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 3. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-4 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 4. Основные методы определения правильности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-5 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 5. Альтернативные методы определения прецизионности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарт России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-6 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 6. Использование значений точности на практике", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст (далее - ГОСТ Р ИСО 5725-(1 - 6).

4.1. Измерение массовой концентрации имидомочевины выполняют методом спектрофотометрии с ультрафиолетовым (далее - УФ) детектированием. Метод основан на способности растворов имидомочевины в 0,01 н растворе соляной кислоты поглощать УФ-излучение и измерении относительной оптической плотности полученных растворов.

Измерение проводят при длине волны 222 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Минимально определяемое содержание имидомочевины в анализируемом объеме пробы - 200,0 мкг.

Нижний предел измерений массовой концентрации имидомочевины в воздухе - 0,7 мг/м³ (при отборе 286 дм³ воздуха).

Метод специфичен в условиях производства лекарственных препаратов, содержащих имидомочевину. Измерению не мешают вещества: мелоксикам, тербинафина гидрохлорид, мочевина, натрий дисульфит, натрия гидроксид.

5.1. При выполнении измерений и подготовке проб применяют средства измерений, реактивы, вспомогательные устройства и материалы, приведенные в табл. 5.1 - 5.3.

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами в соответствии с ГОСТ 12.1.007, ГОСТ 12.1.005.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ соблюдают требования противопожарной безопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.004. Содержание вредных веществ в воздухе не превышает гигиенических нормативов.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019, а также требования, изложенные в технической документации на спектрофотометр.

6.4. Помещение должно соответствовать требованиям пожаробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.004 и иметь средства пожаротушения в соответствии с ГОСТ 12.4.009. Организуется обучение работников безопасности труда.

7.1. Измерения в соответствии с методикой, изложенной в настоящих МУК, может выполнять специалист, имеющий опыт работы на спектрофотометре, освоивший данную методику и подтвердивший экспериментально соответствие получаемых результатов нормативам контроля погрешности измерений.

8.1. Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:

- температура воздуха плюс (20 +/- 5) °C;

- атмосферное давление 84 - 106 кПа;

- относительная влажность воздуха, не более 80%.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

9.1. Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9.2. Приготовление растворов.

9.2.1. Приготовление основного раствора имидомочевины: основной раствор имидомочевины с массовой концентрацией 5000 мкг/см³ готовят растворением (0,5000 +/- 0,0002) г имидомочевины в 0,01 н растворе соляной кислоты в мерной колбе вместимостью 100 см³. Раствор используется свежеприготовленным.

Примечание: при необходимости в расчет навески вносят поправку на массовую долю основного вещества.

9.2.2. Приготовление рабочего раствора имидомочевины: рабочий раствор имидомочевины с массовой концентрацией 2000 мкг/см³ готовят разбавлением 20,0 см³ основного раствора имидомочевины в 0,01 н растворе соляной кислоты в мерной колбе вместимостью 50 см³. Раствор используется свежеприготовленным.

9.2.3. Приготовление 0,1 н раствора соляной кислоты из фиксанала (кислота соляная 0,1 н стандарт-титр). Для приготовления 0,1 н раствора соляной кислоты из фиксанала сначала удаляют теплой водой штемпель (или этикетку) с ампулы, затем ополаскивают ее дистиллированной водой. В обычную химическую воронку помещают коротким острым концом вверх боек с крестовидным утолщением, который обычно прилагается к каждой коробке фиксанала. Воронку с бойком вставляют в горло мерной колбы вместимостью 1000 см³. Затем дно ампулы разбивают осторожным ударом об острый конец бойка, после чего пробивают вторым бойком боковое или верхнее углубление ампулы. Содержимое ампулы тщательно вымывают небольшими порциями дистиллированной воды в мерную колбу. Объем раствора в колбе доводят до метки водой дистиллированной, закрывают колбу пробкой и раствор хорошо перемешивают. Получают точно 0,1 н раствор кислоты соляной. Срок хранения раствора - 6 месяцев.

9.2.4. Приготовление 0,01 н раствора соляной кислоты. В мерную колбу вместимостью 1000 см³ пипеткой вместимостью 100 см³ вносят 100 см³ 0,1 н раствора соляной кислоты, доводят до метки водой дистиллированной, закрывают колбу пробкой и раствор хорошо перемешивают. Раствор используется свежеприготовленным.

9.3. Подготовка спектрофотометра.

9.3.1. Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.4. Установление градуировочной характеристики.

9.4.1. Градуировочную характеристику, выражающую зависимость относительной оптической плотности раствора от содержания имидомочевины в анализируемом объеме градуировочных растворов, устанавливают по шести сериям измерений по семи концентрациям вещества в каждой серии и контрольного раствора N 0 согласно табл. 9.1.

На аэрозольные фильтры, помещенные в стаканчики для взвешивания пипеткой вместимостью 1 см³ наносят основной раствор имидомочевины с массовой концентрацией 5000 мкг/см³ и рабочий раствор имидомочевины с массовой концентрацией 2000 мкг/см³ в соответствии с табл. 9.1. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и пипеткой вместимостью 5,0 см³, приливают по 5,0 см³ 0,01 н раствора соляной кислоты и оставляют на 15 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в мерные пробирки с пришлифованными пробками вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5,0 см³ 0,01 н раствора соляной кислоты и оставляют на 15 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы сливают в те же мерные пробирки и доводят объем до 10,0 см³ 0,01 н раствором соляной кислоты. Аналогично обрабатывается чистый аналитический аэрозольный фильтр (контрольный раствор).

Относительную оптическую плотность градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 222 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра, не содержащему имидомочевину (табл. 9.1, раствор N 0).

По полученным данным строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят средние значения относительных оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им величины содержания имидомочевины в мкг.

9.5. Контроль стабильности градуировочной характеристики.

9.5.1. Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в три месяца, а также при смене реактивов или изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности в качестве образцов используют вновь приготовленные градуировочные растворы с массовыми концентрациями имидомочевины (п. 9.4.1), соответствующими верхней, нижней границе и середине диапазона измерений, которые анализируют в соответствии с методикой.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие (1):

где: D_изм, D_гр - значение относительной оптической плотности имидомочевины в образце для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

K_гр - норматив контроля, который определяется по формуле (2):

где U, % - значение относительной расширенной неопределенности при коэффициенте охвата к = 2 (табл. 3.1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение относительной оптической плотности этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна, (условие (1) не выполняется для двух или более образцов градуировочных растворов), выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов (таблица 9.1) для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

9.6. Отбор проб воздуха.

9.6.1. Отбор проб проводят в соответствии с методическими документами. Отбор проб проводят в зоне дыхания работника при характерных производственных условиях.

Одновременно отбирают две пробы. При отборе проб регистрируется температура воздуха и атмосферное давление.

Воздух с объемным расходом 20 дм³/мин аспирируют через аналитический аэрозольный фильтр с площадью рабочей поверхности 10 см², помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации имидомочевины на уровне 0,7 мг/м³ (ниже 1/2 ориентировочного безопасного уровня воздействия (ОБУВ) отбирают не менее 286 дм³ воздуха. Срок хранения отобранных проб в стаканчиках для взвешивания одни сутки в холодильнике при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

10.1. Аэрозольный фильтр с отобранной пробой помещают в стаканчик для взвешивания и пипеткой вместимостью 5 см³ приливают 5,0 см³ 0,01 н раствора соляной кислоты, периодически помешивая при этом стеклянной палочкой в течение 15 мин для лучшего растворения вещества. Затем аэрозольный фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см³ через воронку с бумажным фильтром.

Аэрозольный фильтр повторно обрабатывают 5,0 см³ 0,01 н раствора соляной кислоты и оставляют на 15 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем тщательно отжимают и удаляют. Раствор сливают через тот же бумажный фильтр в ту же мерную пробирку вместимостью 10 см³, объединяя растворы. Объем раствора в пробирке доводят до 10 см³ 0,01 н раствором соляной кислоты и перемешивают.

Относительную оптическую плотность полученной анализируемой пробы измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 222 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра.

Устанавливают содержание имидомочевины (а, мкг) в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике (п. 9.4.1).

Примечание. Фильтрование растворов проб проводят для удаления нерастворимых в 0,01 н растворе соляной кислоты веществ, входящих в состав лекарственных форм, содержащих имидомочевину.

11.1. Массовую концентрацию имидомочевины в воздухе рабочей зоны C, мг/м³, вычисляют по формуле (3):

где: а - содержание вещества в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

V₂₀ - объем воздуха, отобранный для анализа, приведенный к условиям в соответствии с методическими документами <4> при температуре плюс 293 К (20 °C) и атмосферном давлении 101,3 кПа (760 мм рт. ст.), дм³ (приложение 1, 2 к настоящим МУК).

--------------------------------

<4> ГОСТ 8.395 "Нормальные условия измерений при поверке. Общие требования", введенный в действие постановлением Госстандарта СССР от 28.07.1980 N 3853.

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости (4):

где: C₁, C₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации имидомочевины в воздухе рабочей зоны, мг/м³;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 3.1).

Если условие (4) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с методикой измерений.

12.1. Результат количественного химического анализа представляют в виде формулы (5):

где: - среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м³;

U, % - относительная расширенная неопределенность измерений при коэффициенте охвата к = 2 (табл. 3.1).

Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "массовая концентрация имидомочевины менее 0,7 мг/м³ (более 7 мг/м³)".

13.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости.

Проверю приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

- при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

- при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сравнительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD_0,95 по формуле (6):

где C_ср1, C_ср2 - средние значения массовой концентрации имидомочевины, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м³;

CD_0,95 - значение критической разности, % (табл. 3.1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение.

Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, предусмотренные методическими документами <5>.

--------------------------------

<5> Пункт 5.3.3 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

При разногласиях руководствуются методическими документами <6>.

--------------------------------

<6> Пункт 5.3.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

13.2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории.

13.2.1. Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют в соответствии с методическими документами <7>, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости <8> и показателя правильности <9>.

--------------------------------

<7> ГОСТ Р ИСО 5725-6.

<8> Пункт 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

<9> Пункт 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.

1.1. Приведение объема воздуха к стандартным условиям при температуре плюс 293 К (20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.) по формуле (7):

где: V_t - объем воздуха, отобранный для анализа, дм³;

P - барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);

t - температура воздуха в месте отбора пробы, °C.

Для удобства расчета V₂₀ используется таблица коэффициентов (приложение 2 к настоящим МУК). Для приведения воздуха к стандартным условиям умножают V_t на соответствующий коэффициент.

1. Федеральный закон от 30.03.1999 N 52-ФЗ "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения".

2. СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания".

3. Р 2.2.2006-05 "Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда".

4. ГОСТ 12.1.005 "Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны".

5. ГОСТ Р ИСО 5725-(1 - 6) "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений".

6. ГОСТ 8.395 "Нормальные условия измерений при поверке. Общие требования".

7. ГОСТ OIML R 76-1-2011 "Весы неавтоматического действия. Часть 1. Метрологические и технические требования. Испытания".

8. ГОСТ 12.1.007 "Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности".

9. ГОСТ 12.1.019 "Система стандартов безопасности труда. Электробезопасность. Общие требования и номенклатура видов защиты".

10. ГОСТ 12.1.004 "Система стандартов безопасности труда. Пожарная безопасность. Общие требования".

11. ГОСТ 12.4.009 "Пожарная техника для защиты объектов. Основные виды. Размещение и обслуживание".

12. ГОСТ 1770 "Посуда мерная лабораторная стеклянная. Цилиндры, мензурки, колбы, пробирки. Общие технические условия".

13. ГОСТ 29227 "Посуда лабораторная стеклянная. Пипетки градуированные. Часть 1. Общие требования".

14. ГОСТ Р 58144 "Вода дистиллированная. Технические условия".

15. ГОСТ 25336 "Посуда и оборудование лабораторные стеклянные. Типы, основные параметры и размеры".

16. ГОСТ 29169-91 "Посуда лабораторная стеклянная. Пипетки с одной отметкой".