"МУК 4.1.4002-24. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации (E)-5-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1-пентанон O-(2-аминоэтил)оксима (2Z)-2-бутендиоата (1:1) (флувоксамина малеат) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 19.02.2024)

1. Разработаны АО "ВНЦ БАВ" (М.И. Голубева, Л.И. Крымова, Э.А. Федорова); ООО "НТФ "Хромос" (С.С. Налимова)

2. Утверждены Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой 19 февраля 2024 г.

3. Введены впервые.

1.1. Настоящие методические указания (далее - МУК) описывают порядок применения метода спектрофотометрии для измерений массовой концентрации флувоксамина малеата в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,10 - 0,6 мг/м³.

1.2. МУК носят рекомендательный характер.

2.1. Физико-химические свойства флувоксамина малеата.

Эмпирическая формула: C₁₅H₂₁F₃N₂O₂·C₄H₄O₄.

Молекулярная масса: 434,41.

Регистрационный номер CAS: 61718-82-9.

Флувоксамина малеат - белый или почти белый кристаллический порошок с температурой плавления плюс 120 - 121,5 °C, липофилен, мало растворим в воде, растворим в этаноле, метаноле, диметилсульфоксиде и диметилформамиде.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.2. Токсикологическая характеристика флувоксамина малеата:

- активная фармацевтическая субстанция психотропного лекарственного препарата, антидепрессанта, входит в подгруппу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС);

- умеренно опасное вещество, которое при введении внутрь оказывает слабое местное раздражающее действие на кожу и резко выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки глаза, обладает кожно-резорбтивным и общетоксическим действием.

3.1. При соблюдении условий проведения анализа <3> и методики, изложенной в настоящих МУК, при выполнении измерений массовой концентрации флувоксамина малеата метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 3.1 (при доверительной вероятности P = 0,95).

--------------------------------

<1> ГОСТ Р ИСО 5725-1 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-2 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 2. Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-3 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 3. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-4 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 4. Основные методы определения правильности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-5 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 5. Альтернативные методы определения прецизионности стандартного метода измерений", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст; ГОСТ Р ИСО 5725-6 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 6. Использование значений точности на практике", введенный в действие постановлением Госстандарта России от 23.04.2002 N 161-ст (далее ГОСТ Р ИСО 5725-(1 - 6).

4.1. Измерение массовой концентрации флувоксамина малеата выполняют методом спектрофотометрии с ультрафиолетовым (далее - УФ) детектированием. Метод основан на способности растворов флувоксамина малеата в спирте этиловом поглощать УФ-излучение и измерении относительной оптической плотности полученных растворов.

Измерение проводят при длине волны 257 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Минимально определяемое содержание флувоксамина малеата в анализируемом объеме пробы - 60,0 мкг.

Нижний предел измерений массовой концентрации флувоксамина малеата в воздухе - 0,10 мг/м³ (при отборе 600 дм³ воздуха).

4.2. Метод специфичен в условиях приготовления препаративных форм на основе флувоксамина малеата. Измерению не мешают: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный.

5.1. При выполнении измерений и подготовке проб применяют средства измерений, реактивы, вспомогательные устройства и материалы, приведенные в таблицах 5.1 - 5.3.

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами в соответствии с ГОСТ 12.1.007, ГОСТ 12.1.005.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ соблюдают требования противопожарной безопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.004. Содержание вредных веществ в воздухе не должно превышать гигиенические нормативы <2>.

--------------------------------

<2> Таблицы 2.1, 2.2 СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания", утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 N 2 (зарегистрировано Минюстом России 29.01.2021, регистрационный N 62296), с изменениями, внесенными постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 30.12.2022 N 24 (зарегистрировано Минюстом России 09.03.2023, регистрационный N 72558).

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019, а также требования, изложенные в технической документации на спектрофотометр.

6.4. Помещение должно соответствовать требованиям пожаробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.004 и иметь средства пожаротушения в соответствии с ГОСТ 12.4.009. Организуется обучение работников безопасности труда.

7.1. Измерения в соответствии с методикой, изложенной в настоящих МУК, может выполнять специалист, имеющий опыт работы на спектрофотометре, освоивший данную методику и подтвердивший экспериментально соответствие получаемых результатов нормативам контроля погрешности измерений.

8.1. Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:

- температура воздуха плюс (20 +/- 5) °C;

- атмосферное давление (84 - 106) кПа;

- относительная влажность воздуха, не более 80%.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

9.1. Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9.2. Приготовление растворов.

9.2.1. Приготовление основного раствора флувоксамина малеата: основной раствор флувоксамина малеата с массовой концентрацией 1000 мкг/см³ готовят растворением (0,1000 +/- 0,0002) г флувоксамина малеата в спирте этиловом в мерной колбе вместимостью 100 см³. Срок хранения раствора - 2 недели в холодильнике.

9.2.2. Приготовление рабочего раствора флувоксамина малеата N 1: рабочий раствор флувоксамина малеата N 1 с массовой концентрацией 200 мкг/см³ готовят разбавлением 10,0 см³ основного раствора флувоксамина малеата спиртом этиловым в мерной колбе вместимостью 50 см³. Срок хранения раствора - 1 неделя в холодильнике.

9.3. Подготовка спектрофотометра.

9.3.1. Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.4. Установление градуировочной характеристики.

9.4.1. Градуировочную характеристику, выражающую зависимость относительной оптической плотности раствора от содержания флувоксамина малеата в анализируемом объеме градуировочных растворов, устанавливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии и контрольного раствора N 0 согласно табл. 9.1.

На аэрозольные фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см³ наносят основной раствор флувоксамина малеата с массовой концентрацией 1000 мкг/см³ и рабочий раствор флувоксамина малеата N 1 с массовой концентрацией 200 мкг/см³ в соответствии с табл. 9.1. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5,0 см³ приливают по 5,0 см³ спирта этилового и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в мерные пробирки вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5,0 см³ спирта этилового и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы сливают в те же пробирки и доводят объем до 10,0 см³ спиртом этиловым. Аналогично обрабатывается чистый аналитический аэрозольный фильтр (контрольный раствор).

Относительную оптическую плотность градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 257 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра, не содержащему флувоксамина малеата (табл. 9.1, раствор N 0).

По полученным данным строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят средние значения относительных оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им величины содержания флувоксамина малеата в мкг.

9.5. Контроль стабильности градуировочной характеристики.

9.5.1. Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в 3 месяца, а также при смене реактивов или изменении условий анализа (например, после ремонта и поверки прибора). Стабильность результатов измерений контролируют перед проведением измерений, анализируя один из градуировочных растворов. Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности используют вновь приготовленные градуировочные растворы с массовой концентрацией исследуемого вещества по п. 9.4.1 (соответствующие началу, середине и концу диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с методикой.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие (1):

где: D_изм, D_гр - значение относительной оптической плотности флувоксамина малеата в образце для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

К_гр - норматив контроля, который определяется по формуле (2):

где: - границы относительной погрешности, % (табл. 3.1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение относительной оптической плотности этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна (условие (1) не выполняется для двух или более образцов градуировочных растворов), выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов (таблица 9.1) для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

9.6. Отбор проб воздуха.

9.6.1. Отбор проб проводят в соответствии с методическими документами <3>.

--------------------------------

<3> ГОСТ 12.1.005 "Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны", утвержденный и введенный в действие постановлением Госстандарта СССР от 29.09.1988 N 3388; приложение 9 к Р 2.2.2006 "Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда", утвержденное Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 29.07.2005.

Одновременно отбирают 2 пробы. При отборе проб фиксируется температура воздуха и атмосферное давление.

Воздух аспирируют через аналитический аэрозольный фильтр с площадью рабочей поверхности 20 см², помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации флувоксамина малеата на уровне 0,1 мг/м³ (1/2 ориентировочного безопасного уровня воздействия (ОБУВ) отбирают не менее 600 дм³ воздуха в течение 15 минут. Срок хранения отобранных проб - в бюксах в течение недели в холодильнике при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

10.1. Аэрозольный фильтр с отобранной пробой помещают в бюкс и с помощью пипетки вместимостью 5 см³ приливают 5,0 см³ спирта этилового, помешивая при этом стеклянной палочкой в течение 15 мин для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в мерную пробирку вместимостью 10 см³. Фильтр повторно обрабатывают 5,0 см³ спирта этилового и оставляют на 15 минут, помешивая стеклянной палочкой, фильтр снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через бумажный фильтр в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см³. Объем раствора доводят до 10 см³ спиртом этиловым.

Относительную оптическую плотность полученной анализируемой пробы измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 257 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра.

Устанавливают содержание флувоксамина малеата (a в мкг) в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике (п. 9.4.1).

Примечание: Фильтрование проб проводится для удаления нерастворимых в спирте этиловом вспомогательных веществ, входящих в состав препаративных форм флувоксамина малеата.

11.1. Массовую концентрацию флувоксамина малеата в воздухе рабочей зоны C, мг/м³, вычисляют по формуле (3):

где: a - содержание вещества в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

V₂₀ - объем воздуха, отобранный для анализа, приведенный к условиям в соответствии с методическими документами <4> при температуре плюс 293 К (20 °C) и атмосферном давлении 101,3 кПа (760 мм рт. ст.), дм³ (приложение 1, 2 к настоящим МУК).

--------------------------------

<4> ГОСТ 8.395 "Нормальные условия измерений при поверке. Общие требования", введенный в действие постановлением Госстандарта СССР от 28.07.1980 N 3853.

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости (4):

где: C₁, C₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации флувоксамина малеата в воздухе, мг/м³;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 3.1).

Если условие (4) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с методикой.

12.1. Результат количественного химического анализа представляют в виде формулы (5):

где: - среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м³;

- границы относительной погрешности измерений, % (табл. 3.1).

Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "Массовая концентрация флувоксамина малеата менее 0,10 мг/м³ (более 0,6 мг/м³)".

13.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости.

Проверку приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости, проводят:

- при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

- при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сравнительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD_0,95 по формуле (6):

где: C_ср1, C_ср2 - средние значения массовой концентрации флувоксамина малеата, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м³;

CD_0,95 - значение критической разности, % (табл. 3.1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение.

Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, предусмотренные методическими документами <5>.

--------------------------------

<5> Пункт 5.3.3 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

При разногласиях руководствуются методическими документами <6>.

--------------------------------

<6> Пункт 5.3.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

13.2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории.

13.2.1. Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют в соответствии с методическими документами <7>, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости <8> и показателя правильности <9>.

--------------------------------

<7> ГОСТ Р ИСО 5725-6.

<8> Пункт 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

<9> Пункт 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.

1.1. Приведение объема воздуха к стандартным условиям при температуре плюс 293 К (20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.) по формуле (7):

где: V_t - объем воздуха, отобранный для анализа, дм³;

P - барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);

t - температура воздуха в месте отбора пробы, °C.

Для удобства расчета V₂₀ используется таблица коэффициентов (приложение 2 к настоящим МУК). Для приведения воздуха к стандартным условиям умножают V_t на соответствующий коэффициент.

1. Федеральный закон от 30.03.1999 N 52-ФЗ "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения".

2. СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания".

3. Р 2.2.2006 "Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда".

4. ГОСТ 12.1.005 "Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны".

5. ГОСТ Р ИСО 5725-(1 - 6) "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений".

6. ГОСТ 8.395 "Нормальные условия измерений при поверке. Общие требования".

7. ГОСТ OIML R 76-1-2011 "Весы неавтоматического действия. Часть 1. Метрологические и технические требования. Испытания".

8. ГОСТ 12.1.007 "Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности".

9. ГОСТ 12.1.019 "Система стандартов безопасности труда. Электробезопасность. Общие требования и номенклатура видов защиты".

10. ГОСТ 12.1.004 "Система стандартов безопасности труда. Пожарная безопасность. Общие требования".

11. ГОСТ 12.4.009 "Пожарная техника для защиты объектов. Основные виды. Размещение и обслуживание".

12. ГОСТ 1770 "Посуда мерная лабораторная стеклянная. Цилиндры, мензурки, колбы, пробирки. Общие технические условия".

13. ГОСТ 29227 "Посуда лабораторная стеклянная. Пипетки градуированные. Часть 1. Общие требования".

14. ГОСТ Р 58144 "Вода дистиллированная. Технические условия".

15. ГОСТ Р 56389 "Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья "Классический". Технические условия".

16. ГОСТ 25336 "Посуда и оборудование лабораторные стеклянные. Типы, основные параметры и размеры".