"МУК 4.1.3336-16. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации [2S-[1-[R*(R*)],2-альфа,3-альфа-бета,7-альфа-бета]]-1-[2-[[1-(этоксикарбонил)бутил]амино]-1-оксопропил]-октагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты соли с 2-метил-2-пропанамином (1:1) (периндоприла эрбумин) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 17.02.2016)

1. Подготовлены коллективом авторов ФГБНУ Научно-исследовательского института медицины труда (Л.Г. Макеева - руководитель, Н.С. Горячев, Е.М. Малинина, Е.Н. Грицун, Н.Л. Полуэктова).

2. Рекомендованы к утверждению Комиссией по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (протокол от 17 декабря 2015 г. N 2).

3. Утверждены руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой 17 февраля 2016 г.

4. Введены впервые.

Разработаны сотрудниками ООО "Алгама" (Сергеюк Н.П.), ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Иванов Н.Г.), АО "ВНЦ БАВ" (Голубева М.И., Крымова Л.И.), ФГБНУ "НИИ МТ" (Макеева Л.Г.).

Сборник методических указаний "Измерение концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны" (выпуск 58) разработан с целью обеспечения контроля соответствия фактических концентраций вредных веществ их предельно допустимым концентрациям (ПДК) и ориентировочным безопасным уровням воздействия (ОБУВ) и является обязательным при осуществлении санитарного контроля.

Включенные в данный сборник методические указания по контролю вредных веществ в воздухе рабочей зоны разработаны и подготовлены в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.016-79 "Воздух рабочей зоны. Требования к методикам измерения концентраций вредных веществ" с изм. 1, ГОСТ 12.1.005-88 "ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны" с изм. 1, ГОСТ Р 8.563-09 "Государственная система обеспечения единства измерений. Методики (методы) измерений", ГОСТ Р ИСО 5725-2002 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений".

Методики выполнены с использованием современных методов исследования, метрологически аттестованы и дают возможность контролировать концентрации химических веществ на уровне и ниже их ПДК и ОБУВ в воздухе рабочей зоны, установленных в гигиенических нормативах ГН 2.2.5.1313-03 "Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны" и ГН 2.2.5.2308-07 "Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны" и дополнениях к ним.

Методические указания по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны предназначены для лабораторий центров гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, санитарных лабораторий промышленных предприятий при осуществлении контроля за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны, а также научно-исследовательских институтов и других заинтересованных министерств и ведомств.

Свидетельство о государственной метрологической аттестации N 01.00225/205-20-15.

Настоящие методические указания устанавливают порядок применения метода спектрофотометрии для измерения массовой концентрации периндоприла эрбумина в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,01 - 0,06 мг/м³.

Методические указания носят рекомендательный характер.

Периндоприла эрбумин

Эмпирическая формула: C₁₉H₃₂N₂O₅·C₄H₁₁N.

Молекулярная масса 441,60.

Регистрационный номер CAS: 107133-36-8.

Периндоприла эрбумин - кристаллический порошок белого или почти белого цвета, слегка гигроскопичный, с температурой плавления 117 - 125 °C. Легко растворим в воде, спирте этиловом 96%-м, умеренно растворим в метиленхлориде.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

Периндоприла эрбумин - антигипертензивный сердечно-сосудистый препарат из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), малотоксичен при введении внутрь, обладает умеренным раздражающим действием при аппликациях на кожные покровы кролика, обнаружена высокая кожно-резорбтивная активность в опытах на кроликах. Оказывает общетоксическое действие.

Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) периндоприла эрбумина в воздухе рабочей зоны 0,02 мг/м³.

При соблюдении всех регламентированных условий и проведении анализа в точном соответствии с данной методикой при выполнении измерений массовой концентрации периндоприла эрбумина метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности P = 0,95).

Измерения массовых концентраций периндоприла эрбумина выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов периндоприла эрбумина в спирте этиловом 96%-м поглощать УФ-излучение.

Измерение проводят при длине волны 220 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Нижний предел измерения содержания периндоприла эрбумина в анализируемом объеме пробы - 60 мкг.

Нижний предел измерений массовой концентрации периндоприла эрбумина в воздухе - 0,01 мг/м³ (при отборе 6 000 дм³ воздуха).

Метод специфичен в условиях производства лекарственной формы, содержащей периндоприла эрбумин.

Определению не мешают вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кальция хлорида гексагидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, аэросил, магния стеарат,

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими техническими и метрологическими характеристиками.

Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

Примечание. Допускается применение оборудования с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007-76, ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009-90. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004-90.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019-09 и инструкцией по эксплуатации прибора.

6.4. Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать ПДК (ОБУВ), установленных ГН 2.2.5.1313-03 и ГН 2.2.5.2308-07.

К выполнению измерений и обработке их результатов допускается специалист, имеющий высшее образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедший обучение и владеющий техникой спектрофотометрического анализа, освоивший метод анализа в процессе тренировки и уложившийся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.

8.1. Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, контроль стабильности градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9.1.1. Основной раствор периндоприла эрбумина с концентрацией 1 000 мкг/см³ готовят растворением (0,10000 +/- 0,00015) г периндоприла эрбумина в спирте этиловом 96%-м в мерной колбе вместимостью 100 см³.

Раствор устойчив в течение месяца при хранении в холодильнике.

9.1.2. Рабочий раствор периндоприла эрбумина с концентрацией 200 мкг/см³ готовят разбавлением 10 см³ основного раствора периндоприла эрбумина спиртом этиловым 96%-м в мерной колбе вместимостью 50 см³.

Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.

Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы периндоприла эрбумина, устанавливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии согласно табл. 2.

Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.

На фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см³ наносят основной стандартный раствор периндоприла эрбумина и рабочий раствор периндоприла эрбумина в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5,0 см³ приливают по 5 см³ спирта этилового 96%-го и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в мерные пробирки вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5 см³ спирта этилового 96%-го, оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы объединяют в мерных пробирках вместимостью 10 см³ и доводят объем до метки спиртом этиловым 96%-м.

Оптическую плотность полученных градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 20 мм при длине волны 220 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества (табл. 2, раствор N 1).

Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят средние значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им содержания периндоприла эрбумина в мкг.

Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в квартал, а также при смене реактивов и изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности готовят три градуировочных раствора по п. 9.3 (в начале, середине и в конце диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с методикой.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:

D_изм, D_гр - значение оптической плотности образца периндоприла эрбумина для контроля измеренное и найденное по градуировочной характеристике соответственно;

K_гр - норматив контроля, , где

- границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

Отбор проб проводят с учетом требований ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1 "ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны" и Руководства Р 2.2.2006-05 (приложение 9) "Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны", раздел 2 "Контроль соответствия максимальным ПДК".

Одновременно отбирают две параллельные пробы.

Воздух аспирируют через три канала через фильтры, помещенные в фильтродержатели, снабженные металлической сеткой. Для определения массовой концентрации периндоприла аргинина на уровне 1/2 ОБУВ отбирают не менее 6 000 дм³ воздуха в течение 15 мин.

Фильтры с отобранными пробами помещаются в бюксы с пришлифованными крышками. Пробы можно хранить в течение трех дней в холодильнике.

Фильтры с отобранными пробами переносят в бюкс, приливают 5 см³ спирта этилового 96%-го и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, раствор сливают в другой бюкс. Фильтры повторно обрабатывают 5 см³ спирта этилового 96%-го и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через бумажный фильтр в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см³. Объем раствора доводят до метки спиртом этиловым 96%-м и далее анализ проводят аналогично градуировочным растворам.

Оптическую плотность анализируемого раствора измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 20 мм при длине волны 220 нм по отношению к раствору сравнения, используя чистый фильтр. Раствор сравнения необходимо предварительно профильтровать через бумажный фильтр.

Количественное определение содержания периндоприла эрбумина в анализируемом объеме раствора пробы проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.

Примечание. Фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в спирте этиловом 96%-м вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток, содержащих периндоприла эрбумин.

Массовую концентрацию периндоприла эрбумина в воздухе рабочей зоны C, мг/м³, вычисляют по формуле:

a - содержание периндоприла эрбумина в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

V₂₀ - объем воздуха, отобранный для анализа (дм³), приведенный к стандартным условиям (прилож. 1).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:

C₁, C₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации периндоприла эрбумина в воздухе рабочей зоны, мг/м³;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие (3) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

Результат количественного химического анализа представляют в виде:

- среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м³;

- границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).

Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "массовая концентрация периндоприла эрбумина менее 0,01 мг/м³ (более 0,06 мг/м³)".

Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сличительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD_0,95 по формуле:

C_ср1, C_ср2 - средние значения массовой концентрации периндоприла эрбумина, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м³;

CD_0,95 - значение критической разности, % (табл. 1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 (п. 5.3.3).

При разногласиях руководствуются ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 (п. 5.3.4).

Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 и показателя правильности по п. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002.

Периодичность контроля стабильности результатов выполнения измерений регламентируют в Руководстве по качеству лаборатории.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.

Приведение объема воздуха к стандартным условиям при температуре 293 К (20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.):

V_t - объем воздуха, отобранный для анализа, дм³;

P - барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);

t - температура воздуха в месте отбора пробы, °C.

Для удобства расчета V₂₀ следует пользоваться таблицей коэффициентов (прилож. 2). Для приведения воздуха к стандартным условиям надо умножить V_t на соответствующий коэффициент.